Recientemente se ha identificado una mayor frecuencia de los polimorfismos mitocondriales (16519T y 3010A) en pacientes pediátricos con SVC en comparación con los controles16–18, sin embargo, esto no se encontró en la población pediátrica asiática, ni en adultos19,20. Esta variabilidad puede deberse al pequeño tamaño de muestras, el sesgo involuntario durante el reclutamiento de pacientes y las diferencias en las frecuencias alélicas entre las distintas etnias.

El sistema de señalización endocannabinoide desempeña un papel importante en el SVC21,22. Este sistema está formado por ligandos endógenos, la N-araquidoniletanolamina, el 2-araquidonilglicerol (endocannabinoides) y dos receptores cannabinoides acoplados a proteínas G (el receptor cannabinoide tipo 1 [CNR1] y el receptor cannabinoide tipo 2 [CNR2]), los cuales regulan la motilidad gastrointestinal23,24. Los agonistas de los receptores CNR1 y CNR2 evitan los vómitos y, por el contrario, los antagonistas de los receptores CNR1 los provocan. Los polimorfismos en el gen del CNR1 rs806380 se asociaron con un riesgo mayor de padecer SVC. Además, la concentración sérica de lípidos relacionados con los endocannabinoides, N-oleoiletanolamida y la N-palmitoiletanolamida, es mayor en la fase sintomática del SVC y se correlacionan positivamente con varios de sus síntomas. Estos datos apoyan la hipótesis de que el consumo crónico de cannabis provoca un aumento de las respuestas al estrés durante el SVC21 y demuestran que las variaciones dentro de la vía endocannabinoide conllevan un mayor riesgo de desarrollar SVC.

El sistema nervioso autónomo desempeña un papel destacado en la emesis. Una serie de núcleos del tronco encefálico recibe información de los nervios aferentes vagales y simpáticos durante la estimulación emética. Posteriormente, se generan señales eferentes que inician las acciones musculares estereotipadas y coordinadas implicadas en el vómito. Muchos adultos con SVC presentan una desregulación del sistema nervioso simpático10,25,26. Algunos estudios han reportado aumentos del tono simpático en pacientes con SVC, esto consignado mediante diversas pruebas de la función autonómica, como el índice de ajuste postural, variabilidad de la frecuencia cardiaca, prueba de la mesa basculante y las pruebas sudomotoras10,27–29. El hallazgo más frecuente en estos informes fue una anomalía adrenérgica, además se notificaron anomalías coexistentes de la función colinérgica vagal. Basándose en estos estudios que describen características disautonómicas en pacientes con SVC, los investigadores han planteado la hipótesis de que este desequilibrio pueda causar que los pacientes sean más susceptibles de generar una respuesta descontrolada a las señales eméticas centrales27.

Durante la fase interepisódica de la enfermedad, los pacientes con SVC pueden presentar vaciado gástrico acelerado hasta en el 59% de los casos30. De hecho, el vaciado gástrico acelerado puede ser un marcador indirecto de la desregulación autonómica subyacente en el SVC. Es importante mencionar que ante la presencia de vaciado gástrico retardado esto no debe interpretarse como gastroparesia, especialmente en el contexto de vómitos episódicos típicos. Por lo anterior, no se recomienda la realización de pruebas de vaciamiento gástrico para el diagnóstico del SVC.

Esta desregulación observada del sistema nervioso autónomo tiene implicaciones en el tratamiento del SVC, como la neuromodulación vagal con estimulación eléctrica percutánea del campo nervioso31, la cual mejora los síntomas modulando la función vagal en pacientes con trastornos gastrointestinales del eje intestino-cerebro, incluidos aquellos con SVC32. Además, se ha demostrado que la neuromodulación beneficia predominantemente al subgrupo de pacientes que tienen una función vagal deficiente33.

La homeostasis no puede explicar completamente los cambios autonómicos que acompañan a los acontecimientos puramente cognitivos y emocionales. Un marco conceptual más completo para el control autonómico que da cuenta de estas observaciones se conoce como alostasis34. La regulación alostática requiere «comandos centrales» que orquestan cambios en la actividad autonómica y motora. Estas órdenes centrales pueden proceder en última instancia de la corteza cerebral y de una red de núcleos centrales esenciales para la regulación autonómica. En el marco de la regulación alostática, los acontecimientos cognitivos, la anticipación de los cambios de comportamiento y las necesidades fisiológicas, así como las asociaciones aprendidas, configuran los patrones de control autónomo a través de cambios en la actividad neuronal. La privación del sueño, los trastornos del estado de ánimo, el estrés crónico y los acontecimientos vitales adversos tempranos pueden conducir a una alteración de la regulación alostática a través de la plasticidad neural. Dicha plasticidad neural inadaptada podría conducir patrones anormales de actividad autonómica y neuroendocrina35,36. El hecho de que los vómitos y las arcadas durante la fase emética del SVC se produzcan principalmente cuando el estómago está vacío implica que los mecanismos alostáticos de retroalimentación son desordenados, lo que podría dar lugar a una disminución del umbral para vómitos y arcadas, independientemente de la necesidad fisiológica o de la información periférica. Este sistema neural podría desarrollarse de forma anormal para activarse mediante un umbral bajo ante estímulos mentales y/o fisiológicos. Esta observación puede ser análoga a los patrones anticipatorios de taquipnea en pacientes con ataques de pánico37. La predicción de este modelo sería que cualquier factor que alivie de manera aguda el estrés o la ansiedad en pacientes con SVC podría mejorar los patrones de vómitos impulsados centralmente.

La hiperexcitabilidad neuronal puede representar un vínculo común entre el SVC y otros trastornos del sistema nervioso central (SNC)38–40. La hiperexcitabilidad puede ser consecuencia de variantes genéticas en la estructura y función de los canales iónicos y/o receptores de neurotransmisores, o puede ser el resultado de un desarrollo aberrante de los circuitos neuronales. Los estudios que delinean alteraciones en la conectividad funcional de las redes cerebrales, en particular dentro de aquellas que implican a la amígdala y el córtex insular, pueden explicar mejor el papel de las anomalías cerebrales en el SVC41. En un estudio de casos y controles los pacientes con SVC mostraron una mayor integridad funcional de las redes de conectividad intrínseca de la saliencia con la ínsula media/posterior, una región cerebral clave para la náusea y el procesamiento viscerosensorial41. Es posible que esta hiperexcitabilidad neuronal y un umbral más bajo para provocar patrones específicos dentro del SNC predispongan a que se desencadenen los episodios estereotípicos de vómitos en el SVC.

El cannabis se utiliza desde hace siglos con fines recreativos y medicinales. El ingrediente activo del cannabis es el Δ 9- tetrahidrocannabinol (THC), un agonista del CNR1 y el cannabidiol. Mientras que el THC ejerce sus efectos actuando sobre el CNR1, el cannabidiol no tiene ninguna actividad psicotrópica y actúa sobre los receptores 5-hidroxitriptamina 1A (5-HT1A)42. Existen datos clínicos que muestran que el cannabis tiene propiedades antieméticas y es empleado frecuentemente por los pacientes con SVC para aliviar los síntomas como la náusea y los vómitos, la falta de apetito y el estrés14. Contrario a esto, existen varias series de casos sobre el síndrome de hiperémesis cannabinoide (SHC) que implican al uso crónico de cannabis como causa de vómitos43–45. Aproximadamente el 20% de los pacientes con SHC consumen cannabis ≥ 4 veces a la semana, mientras que el resto son consumidores ocasionales. Es necesario determinar cómo el consumo de cannabis perpetúa los síntomas en el SHC. El consumo de cannabinoides se asocia de forma independiente con aumentos del flujo simpático46,47. Esta influencia en la actividad simpática se da mediante la inhibición de la actividad de las neuronas ácido gamma-aminobutírico (GABA)érgicas descendentes48–51. Dado que esta entrada GABAérgica descendente inhibe, en última instancia, la actividad de la médula rostral ventrolateral (rVLM)52, se esperaría que la inhibición crónica de cannabinoides de esta entrada aumentara la actividad de las neuronas rVLM diana (fig. 2). La disminución GABAérgica al núcleo del tracto solitario podría reducir el umbral del vómito.

Figura 2.

Inhibición de la actividad de neuronas GABAérgicas descendentes por el consumo crónico de cannabis.

(0,06MB).

Los expertos consideran que el SHC es un subconjunto del SVC, basándose en presentaciones clínicas similares y en la falta de pruebas objetivas que demuestren la causalidad se ha planteado la hipótesis de que el consumo crónico de cannabis puede desenmascarar los síntomas en individuos genéticamente predispuestos y provocar hiperémesis14. Además, la concentración de THC en los productos del cannabis ha aumentado exponencialmente con el tiempo, lo que también podría explicar los efectos paradójicos del consumo de cannabis al ser antiemético en dosis bajas y proemético en concentraciones altas53.

Se caracteriza por asociarse con el inicio de los periodos menstruales. Este subtipo resalta el papel de la influencia hormonal en el SVC, y algunas series de casos describen esta asociación54–56. Una relación similar entre la migraña y los periodos menstruales sugiere un paralelismo en la fisiopatología57. Este mecanismo desencadenante puede reflejar la sensibilidad a la disminución de estrógenos, que se produce justo antes de la menstruación. El tratamiento con análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), suplementos de estrógenos, anticonceptivos orales con dosis bajas de estrógenos o solo progesterona consiguen una prevención satisfactoria, lo que sugiere la importancia de mantener una adecuada regulación del eje hipotálamo-hipófisis en el SVC58,59. El reconocimiento de este subtipo pone de relieve la importancia de comprender más a fondo los mecanismos patológicos del SVC y, en consecuencia, otorgar un tratamiento personalizado altamente eficaz.

Destacamos la importancia del SHC como diagnóstico diferencial del SVC, ya que el tratamiento farmacológico será diferente para cada entidad. La mayoría de los pacientes con SVC acuden al Servicio de Urgencias con episodios de vómitos, náusea y dolor abdominal60. Estos síntomas son los mismos que aquejan al paciente con SHC. Por lo tanto, la diferenciación clínica puede ser difícil. Los puntos clave para su diferenciación radican en que la intensidad del consumo de cannabis y la cronicidad es mayor en el síndrome de hiperemésis cannabinoide además del alivio de los síntomas tras la abstinencia ayuda a definir el SHC según los criterios de Roma IV (tabla 1).

La ansiedad y la depresión son comorbilidades frecuentes del SVC. En un estudio se observó una prevalencia de ansiedad del 47% entre los niños con SVC11. Entre los adultos, la prevalencia de ansiedad varía ampliamente, del 15% al 84% y se asoció de forma significativa en un análisis multivariante61,62. De forma similar, se reporta que hasta el 78% de los adultos con SVC padecen depresión leve a severa62. Aunque los mecanismos fisiopatológicos directos de la ansiedad o la depresión en el SVC siguen sin estar claros, la elevada incidencia de estos trastornos sugiere que la regulación emocional tiene un rol importante en la fisiopatología y desarrollo del SVC. Por ejemplo, una proporción considerable de pacientes con SVC también ha señalado la «ansiedad anticipatoria» como posible factor desencadenante11,63. Además, aquellos con intolerancia a la incertidumbre experimentan un mayor impacto negativo en la calidad de vida, independientemente de la frecuencia real de los ataques de SVC experimentados64. Estos pacientes pueden beneficiarse especialmente de la terapia cognitivo-conductual. Por último, es interesante que los sujetos con SVC experimenten con frecuencia ataques de pánico. Tanto el trastorno de pánico como el SVC siguen un patrón de temporalidad similar y comparten signos clínicos de activación del sistema nervioso simpático, lo que sugiere que pueden compartir algunos mecanismos fisiopatológicos63. Diversos expertos sugieren que las experiencias adversas previas o el estrés crónico pueden ser factores de riesgo para el desarrollo de SVC65, ya que esto puede afectar al procesamiento neuronal y alterar la regulación alostática predisponiendo a determinados pacientes65–67. Debido a la alta prevalencia de los trastornos del estado de ánimo en el SVC, las directrices clínicas recientes sugieren que se ofrezca algún tipo de terapia «mente-cuerpo», como la meditación, las terapias de relajación o incluso la cognitivo-conductual a la mayoría de los pacientes68.

Aunque, en la actualidad, la evidencia científica es escasa para establecer una relación entre alimentos específicos y el SVC, se ha descrito que el consumo de chocolate, queso y glutamato monosódico pueden desencadenar ataques de SVC60,69. Curiosamente, la ingesta de estos alimentos específicos se asocia desde hace tiempo con la migraña70. Existen varios mecanismos que pueden explicar estas asociaciones. Los olores específicos y posiblemente los sabores pueden precipitar las migrañas, y es posible que la codificación neuronal de estos estímulos contribuya a iniciar un ataque de SVC71. También han planteado la posibilidad de que las alergias alimentarias puedan actuar como desencadenantes de SVC. En una serie de pacientes con este fenotipo de SVC, la evitación del alimento para el que las pruebas confirmaron una sensibilidad específica provocó la resolución de los ataques de SVC72. Aunque estas pruebas siguen siendo limitadas, sugieren que las exposiciones ambientales, especialmente las relacionadas con los alimentos ingeridos, pueden ser objetivos terapéuticos relevantes.

El diagnóstico diferencial es amplio, ya que los síntomas pueden deberse a trastornos gastrointestinales (malrotación, gastroparesia), intracraneales (masas intracraneales, hidrocefalia) o abdominales (cólicos renales), alteraciones metabólicas (trastornos de la oxidación de ácidos grasos o del ciclo de la urea, disfunción mitocondrial) o fármacos/toxinas (SHC)77. Los exámenes de laboratorio, radiográficos y endoscópicos detectan una proporción sustancial de estos diagnósticos diferenciales.

Las porfirias hepáticas agudas deben tenerse en cuenta en la evaluación de todos los pacientes, y especialmente en mujeres de 15-50 años con dolor abdominal intenso recurrente acompañado de náusea, vómito y neuropatía. Estas entidades son errores congénitos del metabolismo del grupo hemo e incluyen la porfiria aguda intermitente, la coproporfiria hereditaria, la porfiria variegata y la porfiria debida a la deficiencia de ácido 5-aminolevulínico dehidratasa78. La porfiria aguda intermitente es el tipo más común, con una prevalencia estimada de uno por 100,000 habitantes79,80.

Se debe aconsejar a todos los pacientes con porfirias hepáticas agudas que eviten los desencadenantes como el estrés, la ingesta excesiva de alcohol, el consumo de tabaco y la privación calórica, ya que son factores que inducen la expresión del ARN mensajero y la proteína delta-aminolevulinato sintasa 1 en los hepatocitos81–84. Este diagnóstico diferencial es mencionado en múltiples artículos, por lo que recientemente se evaluó la prevalencia de las porfirias hepáticas agudas en pacientes con diagnóstico de SVC. Este estudio reveló que, de 234 pacientes evaluados, en ninguno de ellos se realizó el diagnóstico de porfiria hepática aguda85.

Es necesario reconocer y evitar los desencadenantes identificados por el paciente (insomnio, ayuno, estrés). Adicionalmente, se debe buscar la presencia de trastornos del estado del ánimo, para su correcta derivación a un psicólogo o psiquiatra. Los trastornos como la ansiedad, el pánico y la depresión son frecuentes en adultos con SVC62,63 y los síntomas derivados de estas afecciones pueden influir en la precipitación de episodios de SVC.

La migraña está estrechamente relacionada con el SVC1,86. La prevalencia de migraña en adultos con SVC varía entre el 13% y el 70%63,87. Además, el 57% de los pacientes adultos con SVC (con o sin migraña) tienen un familiar de primer y/o segundo grado con migraña o variantes de migraña63. No está claro si el tratamiento de la migraña mejora de forma independiente la evolución del SVC, pero muchos medicamentos son terapias profilácticas eficaces (como los antidepresivos tricíclicos [ATC] y los antiepilépticos) o terapias abortivas (como los triptanos) para ambas afecciones. Anecdóticamente, se ha observado que cuando el SVC y las migrañas coexisten, ambos pueden responder a los ATC, pero a distintas dosis, lo que obliga al médico a incrementar la cantidad del fármaco incluso cuando los síntomas de uno de los trastornos han desaparecido.

Dado que el consumo crónico de cannabis se asocia a la falta de respuesta al tratamiento, se debe suspender su consumo88. Los pacientes suelen beneficiarse de un enfoque multidisciplinario que incluya al gastroenterólogo, psicólogo/psiquiatra y personal de enfermería familiarizado con el síndrome.

Una característica única del SVC es la conducta de bañarse con agua caliente que proporcionar un alivio sintomático temporal89. Aunque esta conducta está muy asociada al consumo de cannabis, también se observa en aproximadamente el 50% de los pacientes sin consumo de cannabis75.

Durante la fase interepisódica, el tratamiento es profiláctico y se recomienda a los pacientes con enfermedad moderada/grave, es decir, aquellos con> 4 episodios al año de náusea y vómitos graves que los llevan a solicitar atención médica en el Servicio de Urgencias o que requieren hospitalización. Los ATC son los fármacos de primera línea para la profilaxis del SVC y han demostrado reducir la duración, la gravedad y la frecuencia de los episodios, así como el número de visitas a urgencias y hospitalizaciones90. La amitriptilina, el ATC de elección, suele iniciarse con una dosis baja de 25mg y se aumenta gradualmente hasta una dosis objetivo de aproximadamente 100mg por la noche en adultos. Los ATC pueden provocar una prolongación del intervalo QT, por lo que debe realizarse un electrocardiograma al inicio y durante la titulación de ATC para monitorizarlo91.

En los pacientes que no toleran los ATC, puede considerarse el uso de anticonvulsivantes como la zonisamida o el levetiracetam. En un estudio no controlado de 20 pacientes que no toleraban los ATC y a los que se empezó a administrar zonisamida (dosis media de 400mg/día) o levetiracetam (dosis media de 1,000mg/día), el 75% tuvo una respuesta clínica moderada, mientras que el 20% tuvo una remisión completa de los síntomas92. El topiramato, otro anticonvulsivante y antimigrañoso, también puede utilizarse como tratamiento profiláctico93. Suele iniciarse con 25mg al día y se incrementa la dosis 25mg cada semana hasta alcanzar 100mg al día. El topiramato puede aumentar de manera discreta el riesgo de litiasis renal, por lo que debe recomendarse a los pacientes que optimicen la ingesta de líquidos. Adicionalmente, puede provocar una disminución de los niveles de bicarbonato, por lo que debe suplementarse si se comprueban niveles bajos.

El aprepitant es un agente antiemético antagonista de la sustancia P/receptor de neuroquinina 1 altamente selectivo y de alta afinidad94. Se une a los receptores del núcleo del tracto solitario que median el reflejo motor emético. Se ha utilizado para prevenir los vómitos inducidos por la quimioterapia, así como la náusea y vómito posoperatorios. Aunque la semivida plasmática es de nueve a 13 horas, los efectos clínicos pueden persistir durante tres a cinco días95. Los inhibidores e inductores significativos del sistema citocromo P450 (CYP)3A4 aumentan y disminuyen los niveles séricos del aprepitant, respectivamente, y deben evitarse si es posible96. Se recomienda usar con precaución en pacientes con enfermedad hepática grave. Existe un ensayo clínico de aprepitant utilizado de forma profiláctica para tratar el SVC en niños y adolescentes refractarios al tratamiento convencional97. Este ensayo incluyó adolescentes con un peso superior a 60kg que fueron tratados con 125mg dos veces por semana. A los 12 meses, en un análisis de intención a tratar, el 82% logró una resolución completa o respuesta parcial (reducción> 50% de la frecuencia e intensidad) de los episodios. Según estos criterios, el 19% tuvieron una respuesta completa y el 63% una respuesta parcial. Basándonos en los datos en niños y adolescentes y en la experiencia clínica de los expertos, actualmente se recomienda el aprepitant como tratamiento profiláctico alternativo en pacientes refractarios o no tolerantes a la terapia estándar con amitriptilina o topiramato. La dosis sugerida es de 125mg dos veces por semana para adultos> 60kg y de 80mg dos veces por semana en adultos de 40-60kg. El costo del aprepitant es elevado y debe tenerse en cuenta al prescribir este medicamento.

Se sugiere su uso como tratamiento único o combinado con los medicamentos profilácticos. Su recomendación se basa en algunos estudios que señalan a la disfunción mitocondrial como parte de la patogénesis del SVC98,99. Pacientes con migraña muestran una disminución de la función del complejo respiratorio mitocondrial y es probable que también esté presente en el SVC, aunque faltan estudios para afirmarlo100.

La coenzima Q10 (Co-Q10), un compuesto hidrofóbico natural derivado de los esteroides que actúa como transportador de electrones entre los complejos 1 o 2 y el complejo 3 de la cadena respiratoria mitocondrial. Un estudio retrospectivo comparó la eficacia de la Co-Q10 con la amitriptilina en niños con SVC101. El tratamiento profiláctico con Co-Q10 mostró una eficacia global del 68%, sin efectos secundarios101. Se recomienda una dosis de Co-Q10 de 10mg/kg al día en dos dosis divididas, hasta 200mg dos veces al día. Para los casos refractarios, sugieren obtener los niveles de Co-Q10 en sangre y aumentar la dosis para alcanzar un nivel sérico de 3mg/L.

A pesar de la profilaxis, los pacientes con SVC pueden tener ataques intermitentes de vómitos que conducen a la atención en urgencias. Una encuesta de adultos con SVC mostró que la mediana de visitas al Servicio de Urgencias por síntomas relacionados con la enfermedad era de 15 (rango: 1-200). Es relevante mencionar que a muchos pacientes se les suele otorgar un tratamiento parcialmente eficaz debido a la falta de conocimiento sobre el trastorno112,113. Por ello, se recomienda que todos los pacientes con SVC tengan un plan de tratamiento individualizado para mejorar los resultados (tabla 3)114.

Durante la fase aguda, una combinación de antieméticos y sedación con benzodiacepinas parece ser la mejor opción, ya que estas últimas se utilizan para aliviar la ansiedad y promover el sueño. Los antihistamínicos de primera generación como la difenhidramina inyectable pueden usarse115,116.

En pacientes con dolor abdominal, el analgésico de elección es el ketorolaco intravenoso. Si el dolor es severo, considerar el tratamiento con opioides. Si el dolor es refractario al tratamiento previamente mencionado, se ha descrito recientemente el uso de ketamina intravenosa en infusión117–119.

Adicionalmente, permitir que el paciente descanse en un entorno tranquilo y oscuro, mantener una buena hidratación con soluciones cristaloides incluso cuando no haya signos de deshidratación parecen ofrecer beneficios. En conjunto, este es el enfoque preferido para terminar con la fase emética del SVC113.

Al conocer cada vez más la fisiopatología del SVC, se han producido avances en su tratamiento. Es ampliamente conocido que el nervio vago desempeña un papel importante en la náusea, vómito y el dolor120. Algunas de las ramas del nervio vago están situadas en el oído externo y se proyectan directamente desde el oído hasta el tronco encefálico junto con otros nervios craneales121. La estimulación auricular con neuroestimulación eléctrica transcutánea es eficaz en pacientes pediátricos con trastornos gastrointestinales del eje intestino cerebro y actualmente se encuentra aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para el tratamiento del síndrome de intestino irritable en niños. Un tratamiento típico consiste en cuatro semanas de neuroestimulación auricular con cuatro electrodos adheridos al pabellón auricular, que administra frecuencias de longitud de onda indoloras32. A últimas fechas, se evaluó la eficacia de la neuroestimulación auricular en niños con SVC. El estudio demostró disminuir el dolor abdominal, mejorar la ansiedad y el sueño122.

Los estudios sobre migraña han demostrado que el péptido relacionado al gen de la calcitonina se libera durante un ataque agudo de migraña y el sumatriptán normaliza los niveles de este123. Esto condujo a la producción de antagonistas del péptido relacionado con el gen de la calcitonina y el uso de anticuerpos monoclonales contra el receptor de este péptido. Varios estudios han demostrado que son eficaces para reducir el número de días de migraña tanto episódica como crónica124. No se ha estudiado el papel de estos agentes en el SVC, pero, dada la fisiopatología compartida, debe tenerse en cuenta para futuros proyectos.

El objetivo principal de este estudio es la comparación de la frecuencia de episodios de vómitos por año observada durante el año posterior al inicio del tratamiento con Co-Q10 con la frecuencia observada durante el año previo al inicio de este tratamiento en niños con SVC. Actualmente el ensayo se encuentra en desarrollo.