13.-Los síntomas y el daño gastroduodenal inducido por AINE son amplios y variables.

Acuerdo alcanzado: 85% totalmente de acuerdo, 15% parcialmente de acuerdo.

El daño provocado por los AINE independientemente de su vía de administración (tópica o sistémica) sobre el tracto digestivo es amplio, varía desde la presencia de síntomas tipo dispepsia, pirosis, náuseas hasta la presencia de úlceras pépticas, complicadas o no24,41. Es importante destacar que la presencia e intensidad de estos los síntomas no predicen la presencia de lesión mucosa24. Por ejemplo, el 50% de los consumidores de AINE tiene síntomas sin lesión mucosa y el 50% de los pacientes con úlcera péptica complicada no reportan síntomas previamente30. Por otra parte, en los Estados Unidos de Norteamérica, hasta el 25% de los consumidores de AINE desarrollarán úlcera péptica y el 2-4% presentarán complicaciones como perforación o sangrado42. El desarrollo de estos síntomas no es exclusivo de los AINE-NS, ya que también han sido demostrados durante el consumo de inhibidores COX-2 selectivos, aunque en menor proporción43.

Es importante mencionar que, aparentemente, el periodo de mayor riesgo para desarrollar síntomas o complicaciones es el primer mes de uso (RR=5.7)44. Otros estudios han señalado los primeros 2meses de uso como el periodo con mayor riesgo de complicaciones; sin embargo, el riesgo se mantiene mientras se consumen los fármacos35,45. Se estima que aproximadamente 47/100,000 consumidores de AINE requerirán hospitalización por eventos adversos sobre el tracto digestivo proximal y que la mortalidad asociada a complicaciones gastrointestinales graves es del 5.57%46,47.

14.- La enteropatía por AINE frecuentemente cursa asintomática; puede manifestarse como anemia por deficiencia de hierro, hemorragia, estenosis y perforación.

Acuerdo alcanzado: 100% totalmente de acuerdo.

El reporte de los efectos deletéreos de los AINE sobre el tubo digestivo distal es cada vez mayor y estos conllevan una morbimortalidad significativa48. Estos eventos adversos van desde el incremento en la permeabilidad mucosa, inflamación de la mucosa, pérdida de proteínas, malabsorción, hemorragia o sangre oculta, diarrea, úlceras, hasta estenosis y perforación49. El reconocimiento de los efectos tóxicos de los AINE sobre el tubo digestivo distal ha aumentado con el advenimiento de nuevas tecnologías para evaluar la integridad intestinal, en particular, con la cápsula endoscópica y la enteroscopia50. El daño provocado por los AINE no es transitorio y no disminuye con el tiempo. Por ejemplo, con el uso continuo, a los 3 meses de consumo de AINE el 71% de los consumidores tiene lesión mucosa y hasta el 80% después de un año51,52. Endo et al.53, con la utilización de cápsula endoscópica, demostraron que, incluso con el empleo de dosis bajas de aspirina, es posible provocar inflamación de la mucosa intestinal. En consumidores crónicos de AINE también se demostró mediante cápsula endoscópica y enteroscopia la presencia de erosiones, úlceras y estenosis54.

15.- El consumo de AINE y AAS puede asociarse con complicaciones de la enfermedad diverticular del colon.

Acuerdo alcanzado: 75% totalmente de acuerdo, parcialmente de acuerdo 20%, incierto 5%.

La evidencia, aunque es escasa, indica un incremento en el riesgo de desarrollar complicaciones relacionadas con enfermedad diverticular del colon. En la revisión sistemática realizada por Laine et al.55, donde se analizaron 7 estudios con diferentes diseños metodológicos, 5 de ellos muestran un incremento significativo del riesgo de complicación de la enfermedad diverticular en consumidores crónicos de AINE. En un estudio observacional de casos y controles, Taki et al.56 demostraron que la enfermedad diverticular bilateral (RM=3.00), el uso de AINE no selectivos (RM=3.47), aspirina en dosis bajas (RM=2.23) y de anticoagulantes (RM=3.09) son factores de riesgo independientes para hemorragia diverticular.

16.- El efecto del consumo de AINE sobre la enfermedad inflamatoria intestinal aún es incierto.

Acuerdo alcanzado: 100% totalmente de acuerdo.

Algunos estudios han señalado que el consumo de AINE no selectivos y de inhibidores COX-2 selectivos puede ser un factor de riesgo para la exacerbación de la enfermedad inflamatoria intestinal, específicamente en la enfermedad de Crohn y en la colitis ulcerativa crónica inespecífica57,58. Sin embargo, otros trabajos no han encontrado tal asociación59,60. Recientemente, Moninuola et al.61 publicaron una revisión sistemática y metaanálisis para evaluar el riesgo de exacerbación de la enfermedad inflamatoria intestinal con el consumo de acetaminofén y AINE, en la cual no se demostró asociación consistente entre el uso de acetaminofén, AINE no selectivo o inhibidores COX-2 selectivos, y la exacerbación de la enfermedad.

17.- La cápsula endoscópica y la enteroscopia son métodos diagnósticos que evalúan directamente la enteropatía por AINE.

Acuerdo alcanzado: 90% totalmente de acuerdo, 5% incierto, 5% parcialmente en desacuerdo.

Calidad de la evidencia y fuerza de la recomendación: B1 fuerte a favor.

Desde que la cápsula endoscópica y la enteroscopia se encuentran disponibles para la evaluación directa del intestino delgado, la detección de lesiones en este segmento del sistema digestivo ha ido en aumento62,63. Se sabe que hasta el 50-70% de los pacientes consumidores de AINE a largo plazo desarrollará daño en el intestino delgado51.

Actualmente ambos métodos diagnósticos se encuentran disponibles, y aunque la capacidad de detección de lesiones de intestino delgado no es perfecta, la enteroscopia es superior a la cápsula endoscópica en detección de grandes lesiones como pólipos, mientras que la cápsula endoscópica es superior en la detección de lesiones pequeñas como erosiones y manchas rojas62. Aunque no existe una terminología validada para reportar los hallazgos de la enteropatía por AINE, Hayashi et al.64 proponen los siguientes criterios para establecer el diagnóstico de enteropatía por AINE mediante la utilización de enteroscopia de doble balón:

• -

  Antecedente de consumo de AINE.

• -

  Hallazgos endoscópicos: erosión, úlcera y estenosis tipo diafragma.

• -

  Mejoría de los hallazgos clínicos (signos y síntomas) o hallazgos endoscópicos al suspender los AINE, con excepción de las estenosis tipo diafragma.

• -

  Exclusión de otras causas (tumor, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad infecciosa).

Por otra parte, Maiden et al.65 clasifican los hallazgos endoscópicos de la enteropatía por AINE en 5 categorías (fig. 1) utilizando cápsula endoscópica:

• -

  Pliegues eritematosos.

• -

  Áreas de mucosa denudada.

• -

  Manchas rojas.

• -

  Disrupción de la mucosa.

• -

  Hemorragia.

Figura 1.

Hombre de 52 años consumidor crónico de diclofenaco. A-B) Imagen de cápsula endoscópica que demuestra inicialmente hemorragia activa en yeyuno. C-D) Posteriormente se evidencia la presencia de úlceras cubiertas de fibrina de forma circunferencial.

Imágenes originales: Dr. José María Remes Troche.

(0,41MB).

El uso de enteroscopia permite tener visión directa y una mejor caracterización de las lesiones, además de que esta puede permitir tomar biopsias para estudio histopatológico adicional42. También tiene ventajas terapéuticas, a diferencia de la cápsula endoscópica, ya que, por ejemplo, en caso de existir estenosis tipo diafragma se pueden realizar dilataciones endoscópicas66.

18.- La realización de gastroduodenoscopia, colonoscopia o ambos estudios en consumidores de AINE se justifica en presencia de factores de riesgo o datos de alarma.

Acuerdo alcanzado: 75% totalmente de acuerdo, 25% parcialmente de acuerdo.

Calidad de la evidencia y fuerza de la recomendación: A1 fuerte a favor.

La presencia de síntomas en consumidores de AINE es común, y el inicio de estos parece variar dependiendo del AINE utilizado, como se menciona en el enunciado 13. Aunque alrededor del 1-2% de los consumidores de AINE desarrollará una complicación grave durante su tratamiento, es muy importante destacar que hasta el 50% de los pacientes que presenta una complicación grave no reportaba síntomas previos, por lo que las medidas de prevención deben ser implementadas con base en la existencia de factores de riesgo24.

El papel de la endoscopia en los estudios clínicos básicamente se reserva para determinar el daño agudo o crónico provocado por la toxicidad de los AINE en el sistema digestivo. Sin embargo, ninguno de los consensos o guías, hasta el momento, recomienda su realización de manera rutinaria. El manejo de los pacientes que van a recibir tratamiento con AINE debe ir precedido siempre y de manera obligatoria de una correcta valoración del riesgo gastrointestinal individual.

Por ejemplo, el consenso mexicano sobre dispepsia propone que la endoscopia debe realizarse en todo paciente con dispepsia no investigada que presente síntomas y signos de alarma o falla a un tratamiento inicial orientado al síntoma predominante67. Por otra parte, la American Society for Gastrointestinal Endoscopy (ASGE) señala que, ante la presencia de datos de alarma (síntomas dispépticos en mayores de 50 años, pérdida de peso, hemorragia gastrointestinal, anemia por deficiencia de hierro, síntomas obstructivos, antecedente familiar de cáncer y estudios de imagen sugestivos de enfermedad orgánica), está justificada una endoscopia68. Los principales factores de riesgo que justifican los estudios endoscópicos en el contexto de la enteropatía asociada a AINE se muestran en la tabla 2.

Incluso, con base en la presencia o ausencia de factores de riesgo, se ha estratificado a los pacientes en 3diferentes grupos que se muestran en la tabla 347. Por ejemplo, en un estudio realizado por el Sistema Nacional de Salud en España reveló una tasa de mortalidad de 15.3 por cada 100,000 consumidores de AINE-AAS; aproximadamente el 50% de los pacientes que murieron en este estudio tenían uno o más de los siguientes factores de riesgo: úlcera péptica (22.6%), hemorragia gastrointestinal (15.3%), dispepsia (13.3%), enfermedad cardiaca (65.1%) e hipertensión (40%)30.

Es importante destacar que no todos los pacientes que consumen AINE de manera aguda o crónica requieren de gastroprotección, por lo que se requiere evaluar de forma individual a cada paciente y decidir con base en ese riesgo30.

19.- La cápsula endoscópica en consumidores de AINE se reserva para la evaluación de pacientes con anemia o hemorragia gastrointestinal cuando la esofagogastroduodenoscopia y la colonoscopia no identifiquen la causa.

Acuerdo alcanzado: 80% totalmente de acuerdo, 20% parcialmente de acuerdo.

Calidad de la evidencia y fuerza de la recomendación: B2 débil a favor.

Hasta un 5-10% de todas las hemorragias gastrointestinales se originan en el intestino delgado69,70. Con el advenimiento de la cápsula endoscópica (2001) y de la enteroscopia (2004), en la actualidad es posible detectar hasta el 75% de las causas de hemorragia que se originan en el intestino delgado71. Las guías actuales del American College of Gastroenterology proponen una segunda revisión (second look) utilizando gastroduodenoscopia y colonoscopia en pacientes con hematemesis recurrente, melena o examen endoscópico previo incompleto, en casos de hematoquecia recurrente o sospecha de origen distal. En caso de no encontrar el origen de la hemorragia, se deberá considerar que el sangrado se sitúa en el intestino delgado[0] y, por lo tanto, se recomienda el empleo de la cápsula endoscópica como primera opción para la evaluación de estos pacientes72.

20.- La enteroscopia en consumidores de AINE está indicada para la evaluación, toma de biopsias y dilatación de lesiones de intestino delgado.

Acuerdo alcanzado: 100% totalmente de acuerdo.

Calidad de la evidencia y fuerza de la recomendación: B2 débil a favor.

La enteroscopia, además de ofrecer la posibilidad de observar directamente la superficie mucosa, caracterizar los hallazgos y tomar biopsias, puede tener fines terapéuticos. Por ejemplo, brinda la opción de tratamiento hemostático y de hacer dilataciones, específicamente cuando existen estenosis tipo «diafragma» (proyecciones concéntricas de fibrosis submucosa que puede causar síntomas inespecíficos u obstructivos), lo cual es un hallazgo poco común pero patognomónico de la enteropatía por AINE63,64. Cuando se encuentra indicada la dilatación endoscópica de estas lesiones el éxito terapéutico es del 80%73. Una revisión sistemática sobre dilatación endoscópica de estenosis de intestino delgado demostró que esta intervención evita la necesidad de cirugía en 4 de cada 5 pacientes, con un índice de complicaciones del 4.8% por paciente y del 2.6% por dilatación74.

21.- Los biomarcadores de daño intestinal pueden ser de utilidad para la evaluación de la enteropatía por AINE.

Acuerdo alcanzado: 80% totalmente de acuerdo, 20% parcialmente de acuerdo.

Calidad de la evidencia y fuerza de la recomendación: C1 fuerte a favor.

Como se menciona en el enunciado 2, el aumento en la permeabilidad y la inflamación mucosa son mecanismos fisiopatológicos asociados al consumo de AINE. En ese sentido, biomarcadores que evalúan de forma indirecta la permeabilidad intestinal como la calprotectina, la lactoferrina fecal, la excreción urinaria de ácido etilendiaminocético marcado con cromo 51-EDTA (Cr51-EDTA) y la centellografía con leucocitos marcados con indio 111 (In 111) y eritrocitos radiomarcados potencialmente pueden tener aplicabilidad en la práctica clínica23. Las pruebas para medir la permeabilidad intestinal se basan en la detección de compuestos administrados por vía oral que posteriormente son eliminados por la orina: en condiciones normales estos compuestos no pueden ser absorbidos, pero en presencia de daño a la barrera o intestinal son llevados hacia el sistema circulatorio para ser eliminados75. La prueba con ácido etilendiaminocético marcado con Cr51-EDTA es una de las más utilizadas, y a través de esta se ha documentado que el 50-70% de los consumidores de AINE a largo plazo desarrollan un aumento de la permeabilidad intestinal76. Aunque muchas de estas pruebas son promisorias, son necesarios más estudios para determinar el papel de cada una de ellas77.

22.- La prescripción de AINE debe siempre ser precedida de una evaluación integral de los riesgos gastrointestinales y cardiovasculares.

Acuerdo alcanzado: 100% totalmente de acuerdo.

Calidad de la evidencia y fuerza de la recomendación: A1 fuerte a favor.

Antes de iniciar la terapia con un AINE, se debe evaluar cuidadosamente la necesidad real y calcular los riesgos cardiovasculares y gastrointestinales de cada individuo. Los factores de riesgo son los que se establecen en el enunciado 18 y la tabla 1. De igual manera, como se menciona en ese enunciado 18 (tabla 2), con la presencia o ausencia de estos factores se establecen 3 grupos distintos de riesgo y de la inclusión de cada paciente en uno de ellos dependerá la estrategia de prevención gastrointestinal que debemos adoptar.

23.- En sujetos con factores de riesgo gastrointestinal, la prescripción de AINE debe evitarse o hacerlo junto con un inhibidor de la bomba de protones.

Acuerdo alcanzado: 80% totalmente de acuerdo, 20% parcialmente de acuerdo.

Calidad de la evidencia y fuerza de la recomendación: B1 fuerte a favor.

Si no es posible evitar el uso de AINE, existe evidencia que recomienda la prescripción concomitante con IBP con fines profilácticos. Por ejemplo, Scheiman et al.78 publicaron los resultados de 2 ensayos clínicos idénticos, aleatorizados, controlados con placebo: el estudio VENUS (Estados Unidos de Norteamérica, n=844) y PLUTO (internacional, n=585). Ambos ensayos involucraron a pacientes de alto riesgo sin úlcera activa (≥65 años o antecedentes de enfermedad ulcerosa péptica en los últimos 5 años) que continuaban bajo tratamiento con AINE no selectivo o COX-2 selectivos de manera crónica. Se comparó esomeprazol (20 o 40mg administrados una vez al día) contra placebo en lo referente a la tasa de desarrollo de la úlcera a los 6 meses. Las tasas de remisión al final del periodo de estudio fueron, en el estudio VENUS 79.6% para placebo, 94.7% para 20mg de esomeprazol al día y 95.3% para 40mg al día (ambos con p=0.001, comparado con placebo); en el estudio PLUTO fueron 87.7% para placebo, 94.8% para 20mg de esomeprazol diarios (p=0.018) y 95.6% para 40mg esomeprazol al día (p=0.007). En el análisis agrupado, que incluyó solo a los inhibidores COX-2, las tasas de remisión fueron del 83.5% con placebo, 99.1% con 20mg de esomeprazol al día (p=0.001) y 95.9% con 40mg de esomeprazol al día (p=0.002). Ambos estudios demuestran la efectividad de un IBP en la prevención del daño gastrointestinal en consumidores a largo plazo de AINE no selectivos y COX-2 selectivos en una población de alto riesgo.

24.- Prescribir la dosis mínima necesaria de un AINE para obtener el efecto deseado y durante el menor tiempo posible se asocia con menor riesgo de efectos adversos gastrointestinales.

Acuerdo alcanzado: 90% totalmente de acuerdo, 10% parcialmente de acuerdo.

Calidad de la evidencia y fuerza de la recomendación: C1 fuerte a favor.

La decisión acerca de prescribir un AINE-NS o un inhibidor COX-2 selectivo debe ser balanceada e influida por los posibles eventos gastrointestinales y cardiovasculares. Sin embargo, la eficacia analgésica y antiinflamatoria comparativa también es importante. La efectividad comparativa se ha demostrado en varios ensayos clínicos controlados (ECA). Por ejemplo, un ECA demostró que el etoricoxib tiene una eficacia similar a la del diclofenaco en pacientes con osteoartritis79. Otro ECA mostró que el celecoxib tenía una eficacia similar al naproxeno80. En el estudio celecoxib versus omeprazol y diclofenaco en pacientes con osteoartritis y artritis reumatoide (CONDOR), no hubo diferencia en la efectividad de celecoxib y diclofenaco en pacientes con osteoartritis81. Un metaanálisis de ECA en pacientes con enfermedades reumatológicas, no mostró un aumento del riesgo cardiovascular asociado con celecoxib en comparación con placebo82, mientras que un análisis de seguridad de 6ECA en pacientes con afecciones distintas a la artritis proporcionó evidencia de riesgo cardiovascular dependiente de la dosis de celecoxib, del régimen y del riesgo cardiovascular inicial83. El riesgo pareció ser no significativo (RR=1.1) para la dosis de 400mg al día, intermedio para la dosis de 200mg 2veces al día (RR=1.8) y alto para la dosis de 400mg 2veces al día (RR=3.1)84. En un metaanálisis de inhibidores COX-2 selectivos y de AINE-NS también se encontró una tendencia hacia un menor riesgo con dosis más bajas de celecoxib84.

Sin embargo, el costo del tratamiento también es un factor importante. Después de publicados los resultados del estudio CONDOR, se actualizó en el 2012 el modelo económico de la guía clínica del National Institute for Care Excellence (NICE) del Reino Unido, para incluir riesgos relativos de eventos adversos relacionados con el tubo digestivo distal85.

25.- Los IBP son fármacos seguros y eficaces en la prevención de complicaciones gastroduodenales asociadas al consumo crónico de AINE.

Acuerdo alcanzado: 90% totalmente de acuerdo, 10% parcialmente de acuerdo.

Calidad de la evidencia y fuerza de la recomendación: A1 fuerte a favor.

Los fármacos IBP como el omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, esomeprazol, dexlansoprazol, etc., son fármacos efectivos y bien tolerados que actúan inhibiendo a la H/K-adenosintrifosfatasa gástrica por unión covalente a las cisteínas de la bomba de protones, y reducen así la secreción de ácido gástrico. Con el propósito de evaluar la eficacia y seguridad de los IBP, en una revisión sistemática con metaanálisis de 31 ensayos clínicos que incluyeron a 12,532 participantes, los IBP fueron significativamente más efectivos que el placebo en la reducción de las complicaciones ulcerosas (RR=0.29) y de las úlceras pépticas endoscópicas (RR=0.27)86. Cuando se realizó un análisis por subgrupos, no se encontraron diferencias según la clase de AINE, riesgo de úlcera, antecedentes de enfermedad ulcerosa previa, infección por H. pylori o edad. El número necesario para tratar y prevenir una complicación ulcerosa es de 10 pacientes de alto riesgo y de 268 pacientes de riesgo moderado86. El metaanálisis de red indicó que la efectividad de los diferentes IBP en la reducción de las complicaciones de la úlcera y las úlceras pépticas endoscópicas es similar. Los IBP redujeron significativamente los eventos adversos gastrointestinales y la suspensión del medicamento relacionada, en comparación con el placebo; no hay diferencia en seguridad entre los diferentes IBP86.

26.- Los IBP a dosis estándar son más recomendables que los antagonistas de los receptores H2 (ARH2) y que el misoprostol para reducir el riesgo de úlcera péptica y de sus complicaciones en pacientes que consumen AINE a largo plazo.

Acuerdo alcanzado: 75% totalmente de acuerdo, 25% parcialmente de acuerdo.

Calidad de la evidencia y fuerza de la recomendación: A1 fuerte a favor.

Los IBP se han convertido en la piedra angular para la gastroprotección en comparación con otras terapias que inhiben la secreción de ácido gástrico. Por ejemplo, un estudio «pivote» comparó 20mg de omeprazol al día contra 150mg de ranitidina 2veces al día durante 12 semanas, en 425 pacientes consumidores de AINE para la profilaxis de úlcera gástrica y úlcera duodenal, el omeprazol fue superior a ranitidina en la prevención tanto de la úlcera gástrica (RR=0.32) como de la duodenal (RR=0.11)87. Cuatro estudios que incluyeron a un total de 1,478 pacientes han comparado un IBP contra misoprostol (400-800μg) al día y demostraron que los IBP son superiores a misoprostol para la prevención de úlceras duodenales (RR=0.25), pero no de las úlceras gástricas (RR=1.61, efectos aleatorios) o del total de las úlceras (RR=0.90)88-91.

Dos ensayos que incluyeron a 600 pacientes compararon misoprostol (400 a 800μg) versus 150mg 2veces al día92,93. Misoprostol mostró ser superior a ranitidina a dosis estándar para la prevención de úlceras gástricas inducidas por AINE tradicionales (RR=0.12), pero no para las úlceras duodenales (RR=1.00). En un metaanálisis de pacientes que recibieron misoprostol junto con un AINE versus placebo, la incidencia de las úlceras gástricas disminuyó en un 74% y las úlceras duodenales un 58%94. El principal factor limitante que impide el uso generalizado de misoprostol como un agente de protección es la elevada frecuencia de efectos secundarios como diarrea, calambres abdominales y náuseas en hasta el 20% de aquellos que lo consumen, lo que limita el cumplimiento del paciente.

27.-En pacientes bajo terapia con AINE sin antiagregantes plaquetarios, se recomienda la prescripción de IBP solo cuando existe riesgo de complicaciones gastrointestinales.

Acuerdo alcanzado: 80% totalmente de acuerdo, 15% parcialmente de acuerdo, 5% incierto.

Calidad de la evidencia y fuerza de la recomendación: B1 fuerte a favor.

Con el propósito de evaluar la efectividad comparativa de las distintas estrategias clínicas para prevenir la toxicidad gastrointestinal inducida por los AINE, investigadores chinos realizaron un metaanálisis pareado y bayesiano de red, en el cual se incluyeron 82 ECA que comparan el riesgo de eventos adversos gastrointestinales en pacientes consumidores de AINE-NS, inhibidores COX-2 selectivos o no a gastroprotección con IBP, ARH2 o misoprostol95. Para todos los criterios de evaluación de la eficacia, la prescripción concomitante de un inhibidor COX-2 selectivo + IBP se asoció con la menor probabilidad absoluta de evento adverso y el rango de seguridad más alto, seguido por los inhibidores COX-2 selectivos solos y, en tercer lugar, por los AINE-NS más IBP95.

28.- En pacientes con alto riesgo gastroduodenal y bajo riesgo cardiovascular, la mejor estrategia para prevenir daño asociado a AINE es la combinación de inhibidores COX-2 selectivos con inhibidores de la bomba de protones.

Acuerdo alcanzado: 100% totalmente de acuerdo.

Calidad de la evidencia y fuerza de la recomendación: C1 fuerte a favor.

En lo referente al riesgo gastrointestinal, como se mencionó en los enunciados 8 y 9, el perfil de seguridad de los inhibidores COX-2 selectivos es superior al de los AINE-NS. El estudio CONDOR81 y el más reciente GI-REASONS96 demostraron que celecoxib presenta una mayor seguridad en todo el tracto gastrointestinal comparado contra diclofenaco más omeprazol. Un reciente metaanálisis que incluye 52 ensayos clínicos aleatorizados demostró que, en comparación con los AINE-NS, celecoxib se asoció a un riesgo significativamente más bajo de todos los eventos gastrointestinales clínicamente significativos a lo largo de todo el tracto digestivo97.

29.- En los pacientes con alto riesgo cardiovascular y gastroduodenal, se recomienda la combinación de naproxeno e inhibidores de la bomba de protones.

Acuerdo alcanzado: 85% totalmente de acuerdo, 15% parcialmente de acuerdo.

Calidad de la evidencia y fuerza de la recomendación: B1 fuerte a favor.

El metaanálisis más reciente y extenso de ensayos clínicos con datos individuales de pacientes señala que tanto inhibidores COX-2 selectivos como AINE-NS presentan incremento del riesgo cardiovascular frente a placebo, sin diferencias significativas entre ellos de manera global. De entre los AINE no selectivos, el de mayor riesgo cardiovascular fue el diclofenaco, que presentó un riesgo similar al de los inhibidores COX-2 selectivos. Naproxeno, por su parte, a dosis de 500mg cada 12h, no se asoció a incremento del riesgo cardiovascular, a diferencia de ibuprofeno y diclofenaco, los AINE NS más estudiados95. Un caso particular es el de los pacientes que toman AAS, pues hay que tener en cuenta que los AINE como el naproxeno y, sobre todo, el ibuprofeno, interfieren con la actividad antiagregante del AAS98. Dado el buen perfil de seguridad cardiovascular que presenta el naproxeno, su administración 2h tras la ingesta del AAS debería minimizar este riesgo y lo coloca como una buena opción en este tipo de pacientes20.

30.- Los IBP no son útiles para prevenir la enteropatía por AINE. Incluso pueden ser deletéreos.

Acuerdo alcanzado: 85% totalmente de acuerdo, 10% parcialmente de acuerdo, 5% parcialmente en desacuerdo.

Calidad de la evidencia y fuerza de la recomendación: C2 débil en contra de la intervención.

A diferencia del estómago y del duodeno, no existe evidencia de que el ácido gástrico juegue un papel en la patogénesis de daño gastrointestinal inducido por AINE distal al ligamento de Treitz33. Se ha demostrado que la supresión crónica de la secreción de ácido gástrico (con IBP o ARH2) provoca un crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado, lo cual podría aumentar la gravedad de la enteropatía por AINE. Estudios en roedores señalan que los IBP, en realidad, exacerban la enteropatía inducida por AINE, en lugar de proporcionar efecto benéfico99. En este estudio, las ratas tratadas con un IBP (omeprazol o lansoprazol) desarrollaron sustancialmente más úlceras y hemorragias intestinales cuando se trataron simultáneamente con un AINE (naproxeno o celecoxib) que el grupo de control tratado con placebo más el AINE. Una serie de estudios realizados con videocápsula endoscópica han demostrado alta incidencia (55-75%) de daño en el intestino delgado en voluntarios sanos que toman AINE más un IBP durante un período de 2 semanas51,100-102. Cabe destacar que esta alta incidencia de daño intestinal fue observada en un grupo considerado de bajo riesgo de daño gastrointestinal por AINE, durante un período corto de tratamiento y con coadministración de un medicamento «gastroprotector» (IBP). En un estudio de corte transversal utilizando videocápsula endoscópica, realizado en pacientes con artritis reumatoide bajo tratamiento con AINE durante más de 3 meses, los pacientes de edad avanzada y usuarios de supresores del ácido (ARH2 e IBP) presentaban más probabilidades de desarrollar una enteropatía grave50.

31.- Antes de iniciar tratamiento a largo plazo con AINE, debe investigarse y tratar la infección porHelicobacter pylori.

Acuerdo alcanzado: 90% totalmente de acuerdo, 10% parcialmente de acuerdo.

Calidad de la evidencia y fuerza de la recomendación: C1 fuerte a favor de la intervención.

La detección de la infección por H. pylori para la prevención de úlceras en pacientes asintomáticos debe evaluarse de manera individual y no se recomienda de forma rutinaria. Sin embargo, se recomienda investigar y erradicar H. pylori en pacientes con antecedentes de enfermedad ulcerosa péptica antes de iniciar tratamiento con dosis baja de aspirina o un AINE39. La infección por H. pylori es un factor de riesgo independiente de desarrollar úlceras y hemorragia por úlcera en consumidores de AINE103,104. El erradicar la infección por H. pylori antes de iniciar el tratamiento con AINE reduce el riesgo de desarrollar úlceras pépticas y de hemorragia por úlcera105,106. Un metaanálisis de 5ECA señaló que la erradicación de la infección por H. pylori en pacientes que consumen AINE estaba asociada con una reducción del 57% en la incidencia de úlcera péptica (RM=0.43, IC 95%: 0.20-0.93)28. En lo que respecta a consumidores crónicos de AINE, la evidencia señala que la erradicación de H. pyloriper se no reduce la incidencia de úlceras pépticas y que la terapia con un IBP es una estrategia que proporciona un efecto más eficaz de reducción de riesgo de úlcera que el erradicar H. pylori107,108.

32.- Existen otras alternativas de profilaxis y tratamiento para la gastroduodenopatía y enteropatía por AINE, cuya utilidad y disponibilidad son limitadas.

Acuerdo alcanzado: 85% totalmente de acuerdo, 15% parcialmente de acuerdo.

Calidad de la evidencia y fuerza de la recomendación: C1 fuerte a favor de la intervención.

Se ha propuesto que el misoprostol, el metronidazol y la sulfasalazina pueden ser benéficos en el tratamiento o la prevención de la enteropatía por AINE en humanos. Sin embargo, la mayoría de los estudios tienen limitaciones significativas como, por ejemplo, el ser estudios abiertos, no controlados y con tamaños de muestra pequeños. Las observaciones de estudios en animales de que la enteropatía por AINE se acompañaba de cambios drásticos en el número y tipo de bacterias intestinales condujo a una serie de estudios sobre el valor potencial de los probióticos para el tratamiento o la prevención de la enteropatía por AINE. Se ha reportado que la cepa Shirota de Lactobacillus casei protege contra la lesión del intestino delgado inducida por indometacina en ratas, y que sus efectos probióticos pueden estar mediados por los efectos antiinflamatorios del ácido láctico, sin embargo, no existe evidencia en humanos109. Más recientemente, otros autores demostraron que el tratamiento con una mezcla de probióticos (VSL # 3) que contiene L. casei redujo significativamente las concentraciones de calprotectina fecal en voluntarios sanos que recibían indometacina110. La rebamipida es un agente citoprotector antiulceroso que estimula la producción de prostaglandinas endógenas y ha sido utilizado en varios países asiáticos para el tratamiento de úlceras gástricas y lesiones gástricas, como erosiones y edema asociados con gastritis aguda111-113. Existe buena evidencia de que la rebamipida aumenta los niveles endógenos de prostaglandinas, aumenta el flujo sanguíneo, suprime los aumentos de la permeabilidad, elimina los radicales libres y suprime la inflamación en la mucosa gástrica114-116. A través de estas acciones, la rebamipida también ha demostrado ser útil en la prevención de lesiones gastrointestinales inducidas por aspirina, incluso ha demostrado tener un efecto preventivo contra las erosiones de la mucosa del intestino delgado inducidas por la aspirina en el íleon en comparación con el placebo117. En un ensayo controlado aleatorizado llevado a cabo en pacientes con dosis bajas de aspirina o un AINE durante más de 3 meses, la rebamipida demostró ser eficaz en la curación de las erosiones y las úlceras del intestino delgado118.

33.- En la actualidad no existe un tratamiento útil para la enteropatía por AINE; si es posible, se recomienda suspenderlo.

Acuerdo alcanzado: 100% totalmente de acuerdo.

Calidad de la evidencia y fuerza de la recomendación: C1 fuerte a favor de la intervención.

A la fecha no existen terapias eficaces comprobadas para la enteropatía por AINE y la detección sigue siendo un desafío, particularmente debido a la escasa correlación entre la lesión tisular y los síntomas. Además, estudios recientes indican que los fármacos comúnmente usados para proteger el tracto gastrointestinal superior (es decir, IBP) pueden empeorar significativamente el daño inducido por AINE en el intestino delgado. La evaluación del riesgo para enteropatía se ha visto obstaculizada por la falta de conocimiento de los factores de riesgo correspondientes, los cuales, a la inversa de los relacionados con las complicaciones del tracto gastrointestinal superior, aún son poco conocidos. El análisis de los datos del programa MEDAL (es decir, estudios MEDAL, EDGE-I y EDGE-II) ha demostrado que el riesgo de un evento clínico en el tubo digestivo distal con el uso de AINE parece ser constante a lo largo del tiempo, y los principales factores de riesgo son un evento gastrointestinal inferior previo y la edad avanzada119. En un análisis post hoc del ensayo CONDOR81 se demostró que los niveles basales de proteína C reactiva, el antecedente de gastritis y de intolerancia gastrointestinal, la infección por H. pylori, la edad avanzada y el índice de masa corporal se asociaron con pérdida de sangre clínicamente significativa en pacientes con osteoartritis tratados con AINE.