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Artículo original
DOI: 10.1016/j.rgmx.2020.10.001
Open Access
Disponible online el 13 de Diciembre de 2020
Segundo Consenso Mexicano de terapia biológica y moléculas pequeñas en enfermedad inflamatoria intestinal
Second Mexican consensus on biologic therapy and small-molecule inhibitors in inflammatory bowel disease
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J.K. Yamamoto-Furushoa,
Autor para correspondencia
kazuofurusho@hotmail.com

Autor para correspondencia. Teléfono: +55 55 73 34 18. Fax: +55 56 55 09 42. Clínica de Enfermedad Inflamatoria Intestinal, Departamento de Gastroenterología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán. Vasco de Quiroga 15, Colonia Belisario Domínguez Sección XVI. Alcaldía Tlalpan, C.P. 14080. Ciudad de México.
, F.J. Bosques-Padillab, M.A. Martínez-Vázquezc, Grupo del Segundo Consenso Mexicano de Terapia Biológica y Moléculas Pequeñas 1
a Clínica de Enfermedad Inflamatoria Intestinal, Departamento de Gastroenterología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, Ciudad de México, México
b Departamento de Gastroenterología, Hospital Universitario de la Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, Nuevo León, México
c Hospital Zambrano Hellion TecSalud, Monterrey, Nuevo León, México
Recibido 05 junio 2020. Aceptado 04 octubre 2020
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Tabla 1. Clasificación de la calidad de la evidencia y la fuerza de las recomendaciones5
Resumen
Antecedentes

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una entidad crónica e incurable. La terapia con agentes anti-TNFalfa fue la primera terapia biológica aprobada en México en EII. Recientemente han aparecido nuevos agentes biológicos, como el vedolizumab y el ustekinumab, así como inhibidores de moléculas pequeñas.

Objetivo

Actualizar el enfoque terapéutico biológico de la EII en nuestro país con nuevos agentes anti-TNFalfa y nuevos mecanismos de acción para la inducción y el mantenimiento de la remisión de la enfermedad de Crohn y en la colitis ulcerosa crónica idiopática (CUCI).

Material y métodos

Se invitó a especialistas de la República Mexicana de las áreas de Gastroenterología y Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Se dividió el consenso en 3 módulos, con 49 enunciados. Se aplicó el método de panel Delphi, y para ello se enviaron las preguntas previo a la reunión a todos los participantes para que fueran editadas y ponderadas. Durante la reunión presencial se mostraron los estudios clínicos dando énfasis al nivel de evidencia clínica y se llevaron a cabo la discusión y la votación final del grado de acuerdo en todos los enunciados.

Resultados

Es el segundo consenso mexicano en donde se establecen las recomendaciones para nuevos anti-TNFalfa como el golimumab y otros mecanismos de acción como vedolizumab, ustekinumab y tofacitinib.

Conclusiones

Las recomendaciones actualizadas se centran en los resultados informados por los pacientes, la terapia biológica, los inhibidores de moléculas pequeñas y los aspectos de seguridad de cada uno.

Palabras clave:
Enfermedad de Crohn
CUCI
Anti-TNF alfa
Vedolizumab
Ustekinumab
Tofacitinib
Consenso
Abstract
Introduction

Inflammatory bowel disease (IBD) is a chronic and incurable entity. Therapy with anti-TNF-α agents was the first biologic therapy approved in Mexico for IBD. New biologic agents, such as vedolizumab and ustekinumab, have recently been added, as have small-molecule inhibitors.

Aim

To update the biologic therapeutic approach to IBD in Mexico with new anti-TNF-α agents and novel biologics whose mechanisms of action induce and maintain remission of Crohn's disease and ulcerative colitis (UC).

Materials and methods

Mexican specialists in the areas of gastroenterology and inflammatory bowel disease were summoned to participate. The consensus was divided into 3 modules, with 49 statements. The Delphi method was applied, sending the statements to all participants to be analyzed and edited, before the face-to-face meeting. During said meeting, the clinical studies were shown, emphasizing the level of clinical evidence, and the final discussion and voting round on the level of agreement of all the statements was conducted.

Results

In this second Mexican consensus, recommendations are made for new anti-TNF-α agents, such as golimumab, new biologics with other mechanisms of action, such as vedolizumab and ustekinumab, as well as for the small-molecule inhibitor, tofacitinib.

Conclusions

The updated recommendations focus on patient-reported outcomes, biologic therapy, small-molecule inhibitors, and the safety aspects of each of the drugs.

Keywords:
Crohn's disease
UC
anti-TNF-α
Vedolizumab
Ustekinumab
Tofacitinib
Consensus
Texto completo
Introducción

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una entidad caracterizada por un proceso inflamatorio del tracto gastrointestinal, con periodos crónicos alternantes de recaídas y remisión; incluye la colitis ulcerosa crónica idiopática (CUCI) y la enfermedad de Crohn (EC). El tratamiento convencional incluye a los 5-aminosalicilatos (5-ASA), esteroides tópicos (budesonida), esteroides sistémicos, inmunomoduladores (azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato) e inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus)1.

El tratamiento biológico se ha basado principalmente en agentes anti-factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNFalfa); son los productos más frecuentemente utilizados en México, ya que se encuentran disponibles en el sector de seguridad social y privado. Dentro de los anti-TNFalfa disponibles en nuestro país podemos contar con infliximab, adalimumab, certolizumab pegol y golimumab. La terapia biológica a base del bloqueo del anti-TNFalfa está indicada para el tratamiento de la EII con actividad moderada a grave, refractaria o intolerante al tratamiento convencional.

El mejor entendimiento de la fisiopatogenia de la enfermedad ha permitido el desarrollo de nuevas alternativas terapéuticas enfocadas a blancos específicos, como: 1)anti-integrinas (vedolizumab); 2)anti-interleucinas 12 y 23 (ustekinumab), y 3)inhibidores de moléculas pequeñas, como las Janus cinasas (JAK)2,3.

Este consenso trata de la terapia biológica y moléculas pequeñas y es una actualización del Consenso mexicano sobre el uso de agentes anti-TNFalfa en el tratamiento de la EII publicado hace 10años4. Desde ese entones ha existido un importante avance en el desarrollo y la aprobación de más agentes biológicos para el tratamiento de la EII a nivel mundial, incluyendo México, en donde ya se tienen otros productos anti-TNFalfa, como el golimumab, y con diferentes mecanismos de acción, como el vedolizumab, el ustekinumab y el tofacitinib.

Objetivo

Actualizar el enfoque terapéutico biológico de la EII en nuestro país con terapia anti-TNFalfa y nuevos mecanismos de acción para la inducción y el mantenimiento de remisión de la EC y la CUCI.

Metodología

Los panelistas fueron invitados de acuerdo a su trayectoria y experiencia en la atención de la EC y CUCI en las áreas de Gastroenterología y alta especialidad en EII de toda la República Mexicana. Para la organización de este segundo consenso de terapia biológica y moléculas pequeñas, el coordinador general, Dr. Jesús Kazuo Yamamoto Furusho, lo dividió en tres módulos, que su vez fueron distribuidos tal como se menciona a continuación:

  • Módulo I. Resultados reportados por el paciente (RRP). Dr. Manuel Martìnez Vázquez.

  • Módulo II. Terapia biológica y moléculas pequeñas. Dr. Jesús Kazuo Yamamoto Furusho.

  • Módulo III. Aspectos de seguridad. Dr. Francisco Bosques Padilla.

Es importante mencionar que el resto de expertos emitieron su voto y sus sugerencias para cada uno de los enunciados basados en la evidencia científica disponible.

Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura en inglés y en español para cada oración generada por los coordinadores utilizando Medline/PubMed, Cochrane Database, EMBASE (Ovid) y LILACS. La estrategia de búsqueda incluyó los siguientes términos MeSH: enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, resultados reportados por el paciente, calprotectina fecal, remisión, recurrencia postquirúrgica, terapia biológica, inhibidores de las JAK, moléculas pequeñas, anti-TNFalfa, infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, golimumab, vedolizumab, ustekinumab, tofacitinib, escrutinio, infecciones oportunistas, tuberculosis, vacunación. Se incluyeron todos los ensayos clínicos aleatorizados, metaanálisis, revisiones sistemáticas, estudios de cohorte y estudios de casos y controles publicados en los últimos 21años (1998-2019).

El Grupo de Consenso Mexicano en terapia biológica y moléculas pequeñas incluyó 22 participantes (gastroenterólogos y especialistas en EII). Los coordinadores de cada módulo, tal como se mencionó anteriormente, se encargaron de desarrollar los enunciados iniciales y documentar la evidencia científica. Se utilizó una plataforma en línea (SurveyMonkey) patrocinada por Takeda para encuestar a los participantes y realizar modificaciones a las oraciones. Es importante mencionar que el patrocinador solamente apoyó con los viáticos de los participantes del consenso sin intervenir en el contenido y desarrollo de las preguntas, además de que nadie recibió honorarios. A través de la plataforma electrónica se realizó una votación previa por método Delphi para observar el nivel de acuerdo previo de las oraciones y se realizaron comentarios sobre referencias específicas o modificaciones sugeridas para los enunciados. Los enunciados fueron votados y se realizaron las modificaciones finales.

El consenso se llevó a cabo de manera presencial en la Ciudad de México, donde los 49 enunciados finales se aceptaron cuando >75% de los participantes votaban 4 o 5, en una escala de 1 a 5.

Las recomendaciones se basan en el nivel de la evidencia disponible, de acuerdo a la clasificación GRADE (Grading of Recommendation Assessment, Development, and Evaluation). La calidad de la evidencia para cada recomendación se clasificó como alta, moderada, baja o muy baja, correspondiendo a las letrasA, B, C yD, respectivamente. Cada recomendación se calificó como fuerte (Se recomienda…), con el número 1, o débil (Se sugiere…), con el número 2, como se observa en la tabla 15. La fuerza de la recomendación está influenciada por cuatro aspectos: balance riesgo/beneficio, preferencias y valores del paciente, disponibilidad de recursos, y calidad de la evidencia. El manuscrito final fue redactado por los coordinadores de cada módulo y fue aprobado por todos los autores.

Tabla 1.

Clasificación de la calidad de la evidencia y la fuerza de las recomendaciones5

Calidad de la evidencia 
Alta A 
Moderada B 
Baja C 
Muy baja D 
Fuerza de la recomendación 
Fuerte a favor de la intervención 1 
Débil a favor de la intervención 2 
Débil en contra de la intervención 2 
Fuerte en contra de la intervención 1 
Módulo I. Resultados reportados por el paciente (RRP)

Enunciado 1. Los RRP tienen el potencial de convertirse en un objetivo terapéutico en la EII. Se han utilizado una variedad de RRP en ensayos clínicos en la EII.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: B. Fuerza de la recomendación: 2.

Las medidas de los resultados reportados por el paciente (RRP) (PROM, por sus siglas en inglés) son medidas del resultado del tratamiento y la atención de la enfermedad que se reportan directamente por el paciente o el cuidador y que incluyen pensamientos, impresiones, percepciones y actitudes6,7.

Aun cuando no está estandarizada la mejor manera de evaluarlo, el consenso aprobó en su totalidad tomar en cuenta estas medidas, debido a la creciente bibliografía y la tendencia global de incluir al enfermo en la toma de decisiones y evolución. Sin embargo, se reconoce que el nivel de evidencia aún no es suficiente para generalizar una medida específica.

El grupo aceptó en su mayoría los RRP como parte de las medidas a tomar en cuenta; sin embargo, aún no son medidas perfectas para incorporar en la práctica clínica. Para encontrar un lugar en la atención de rutina las RRP deben ser fáciles de usar, aceptables para los enfermos y equipos de salud, y deben demostrar un valor agregado a la práctica normal, apoyando la toma de decisiones a nivel individual8. Lo ideal sería utilizar las mismas RRP en los ensayos clínicos y la práctica, para evitar la desconexión actual al interpretar los resultados de los ensayos clínicos y traducirlos a la práctica clínica habitual.

Enunciado 2. La medición cuantitativa de calprotectina fecal representa una prueba no invasiva, segura, confiable y de buena reproducibilidad.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: A. Fuerza de la recomendación: 1.

Los marcadores fecales pueden ser útiles en el diagnóstico, monitoreo de actividad de la enfermedad y respuesta al tratamiento. Hasta el 40% presentan inflamación leve y pueden tener otros marcadores como la PCR y velocidad de sedimentación globular normal, que pueden limitar la utilidad de estos marcadores en el seguimiento de algunos casos9. La calprotectina fecal es una proteína de unión que se deriva de los neutrófilos y desempeña un papel en la regulación de la inflamación. Es útil para diferenciar la EII del síndrome de intestino irritable10-12.

Enunciado 3. Los objetivos del tratamiento deben de ser adaptados a un plan de monitoreo individualizado.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: A. Fuerza de la recomendación: 1.

En general los objetivos se han fundamentado en marcadores fecales, serológicos y el uso de endoscopia y resonancia magnética; debido a lo heterogéneo de la enfermedad, cada enfermo se deberá seguir en función de la gravedad y de la actividad tomando en cuenta principios básicos de monitoreo, dado que en ciertos casos pueden requerir un enfoque más estrecho13-14.

Enunciado 4. Una intervención terapéutica temprana mejora la remisión profunda (clínica y endoscópica) y evita la progresión de la enfermedad, las complicaciones y la discapacidad en la EC temprana (menos de 2años de evolución).

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: B. Fuerza de la recomendación: 2.

La inflamación intestinal crónica que ocurre en la EC puede llevar al desarrollo de complicaciones intestinales como estenosis, fístulas y abscesos, las cuales pueden requerir resecciones quirúrgicas que conlleven consecuencias graves en la capacidad funcional del intestino. Los factores asociados con alto riesgo de progresión incluyen: edad temprana en el momento del diagnóstico, extensión de la afectación del intestino, compromiso ileal o ileo-colónico, involucro rectal o perianal y fenotipo estenosante y fistulizante15-17.

Enunciado 5. El objetivo en la EC tardía se enfoca a estabilizar los síntomas y limitar la progresión del daño o de la discapacidad y mejoría en la calidad de vida.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: A. Fuerza de la recomendación: 1.

El programa de selección de objetivos terapéuticos en la EII llamado STRIDE por la Organización Internacional para el Estudio de las Enfermedades Inflamatorias Intestinales (IOIBD) evaluó los potenciales objetivos terapéuticos de la EII en los cuales se basará la estrategia clínica conocida como «tratamiento por objetivo». Dicha estrategia se determina mediante un proceso de consenso de expertos basado en evidencia18.

El grupo acordó 12 recomendaciones para CUCI y EC. El objetivo acordado para la CUCI fue la remisión clínica informada por el paciente (PRO) (definida como resolución de sangrado rectal y diarrea/alteración del hábito intestinal) y remisión endoscópica (definida como una subpuntuación endoscópica de 0-1).

El tratamiento basado en el riesgo clínico de recurrencia y el abordaje mediante una colonoscopia temprana y un tratamiento intensivo para la recurrencia es mejor que el tratamiento farmacológico convencional para prevenir la recurrencia de la EC postquirúrgica.

Enunciado 6. Se recomienda utilizar la proteínaC reactiva (PCR), la calprotectina fecal cuantitativa y la evaluación endoscópica en el monitoreo, ya que permite la optimización del tratamiento anti-TNFalfa, lo cual conduce a una mayor tasa de cicatrización de la mucosa en EII en comparación con la atención basada solo en síntomas.

Porcentaje de acuerdo: 95%. Calidad de la evidencia: A. Fuerza de la recomendación: 1.

La evidencia de esta maniobra para abordar al paciente de manera más estrecha en función de biomarcadores es creciente. Estudios como el CALM, que investigan el efecto del control estrecho en la EC, reportan significativamente mejores resultados con un control estricto que en el basado en síntomas19. El control estricto consistió en escalar la terapia en EC con base en hallazgos clínicos evaluados mediante el índice de actividad de la enfermedad de la EC (CDAI), elevación de la PCR y calprotectina fecal, que fueron tomados en cuenta para optimizar la dosis de biológico con adalimumab, la cual produjo mayor cicatrización de la mucosa en comparación con la atención basada únicamente en los síntomas19. El incremento de la dosis del tratamiento no ha mostrado aumento en la cantidad de efectos adversos y de complicaciones al corto plazo.

Enunciado 7. Un enfoque de tratamiento para la prevención de la recurrencia endoscópica en la EC postquirúrgica, con colonoscopia temprana (6meses) y tratamiento intensivo, es superior a la atención estándar.

Porcentaje de acuerdo: 95%. Calidad de la evidencia: A. Fuerza de la recomendación: 1.

La mayoría de los casos con EC requieren resección intestinal, pero la mayoría posteriormente experimentarán recurrencia de la enfermedad y requerirán cirugía adicional. En este ensayo aleatorizado quienes mostraban recurrencia endoscópica de EC fueron sometidos a resección intestinal en 17 centros en Australia y Nueva Zelanda, con una anastomosis accesible endoscópicamente, y recibieron 3meses de tratamiento con metronidazol. Los individuos con alto riesgo de recurrencia recibieron adicionalmente una tiopurina o adalimumab en caso de ser intolerantes a las tiopurinas. Los pacientes fueron asignados a grupos paralelos de manera aleatoria: colonoscopia a los 6meses (atención activa) o ausencia de colonoscopia (atención estándar). Se alcanzó mayor cicatrización completa de la mucosa en el 22% en el grupo de atención activa versus el 8% en el grupo de atención estándar (p=0.03)20.

Enunciado 8. Los niveles de calprotectina fecal cuantitativa pueden ser un marcador útil para el monitoreo de recurrencia postquirúrgica en la EC.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: A. Fuerza de la recomendación: 1.

La recurrencia anastomótica es frecuente en la EC después de la resección ileocecal. El grado de recurrencia endoscópica, cuantificado por la puntuación de Rutgeerts, se correlaciona con el riesgo de recurrencia clínica y quirúrgica. Varios estudios demuestran la precisión diagnóstica de la calprotectina fecal para la detección de recidiva endoscópica; sin embargo, el valor óptimo de corte de calprotectina fecal aún no se ha establecido. La calprotectina fecal es un marcador sustituto preciso de la recurrencia endoscópica postoperatoria en EC. El corte de calprotectina fecal es de 150μg/g, que parece tener la mejor precisión general21. Las evaluaciones seriales de calprotectina fecal pueden eliminar o diferir la necesidad de una evaluación colonoscópica en hasta el 70% de los casos con EC postquirúrgica.

Módulo II. Terapia biológica y moléculas pequeñasTerapia anti-TNFalfa

Enunciado 9. La medición sérica del biológico y de los anticuerpos TNFalfa ayuda a identificar la respuesta al tratamiento basada en la cicatrización de la mucosa, falla primaria o pérdida de respuesta secundaria.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: A. Fuerza de la recomendación: 1.

Los niveles séricos de infliximab >3.5μg/ml se asocian a cicatrización de la mucosa definida como una puntuación de Mayo 0 en la semana 30 en CUCI, lo cual ha permitido el desarrollo y la validación de una herramienta clínica para la decisión de la optimización del tratamiento de acuerdo a datos farmacocinéticos del infliximab22.

Baert et al.23 reportaron que niveles séricos >12μg/ml correlacionan con una respuesta más prolongada comparado con concentraciones menores (p<0.01). Estos hallazgos fueron confirmados por Maser et al.24, en donde se vio que aquellos con mayores niveles de infliximab fueron predictores de mejoría endoscópica significativa con razón de momios (RM) de 23 e intervalo de confianza (IC) del 95%: 4 a 124 (p<0.001).

La cuantificación de niveles en sangre de anti-TNFalfa y anticuerpos en contra del biológico ayuda a clarificar los mecanismos de pérdida de respuesta, optimizar la dosis del mismo y diferenciar quienes se podrían beneficiar de la administración de biológicos con diferente mecanismo de acción25-27.

Los niveles séricos incrementados del anticuerpo anti-infliximab correlacionaron inversamente con la duración de la respuesta al fármaco (p<0.001)23. Además, se encontró que las concentraciones bajas de infliximab se relacionaron significativamente con la presencia de anticuerpos anti-infliximab positivos comparados con aquellos que no desarrollaron inmunogenicidad (p=0.01)28. Solamente el 17% de los pacientes con anticuerpos anti-infliximab positivos respondieron a un incremento en la dosis de infliximab, en comparación con el 86% de los pacientes con anticuerpos negativos tratados con dosis subóptimas de infliximab, quienes tuvieron respuesta clínica al incrementar la dosis del fármaco (p<0.01)25.

Enunciado 10. El monitoreo proactivo de fármacos con un enfoque de tratamiento por objetivo (treat-to-target) puede mejorar la eficacia, la seguridad y el costo de la terapia anti-TNFalfa en EII.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: A. Fuerza de la recomendación: 1.

Las concentraciones adecuadas de los niveles séricos del anti-TNFalfa se han asociado a la remisión clínica y endoscópica. Los niveles bajos o indetectables de anti-TNFalfa se han relacionado con riesgo incrementado de colectomía, pérdida de eficacia secundaria, peores desenlaces clínicos o aumento en la actividad inflamatoria19,22-28.

Enunciado 11. La combinación de infliximab con azatioprina mejora la tasa de remisión clínica libre de esteroide y cicatrización mucosa comparada con la monoterapia.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: A. Fuerza de la recomendación: 1.

El estudio SONIC29 demostró en EC que la terapia combinada de infliximab y azatioprina alcanza la remisión clínica libre de esteroides en el 56.8% comparada con azatioprina como monoterapia (30%) en la semana 26 de manera significativa (p<0.001) y también en aquellos que recibieron monoterapia con infliximab (44.4%, p=0.02). La cicatrización de la mucosa fue significativamente superior en el grupo de terapia combinada versus monoterapia con azatioprina (p<0.001) y mostró tendencia a la significancia en la monoterapia con infliximab (p=0.06). Por otro lado, el ensayo clínico llamado UC-SUCCESS30 demostró la eficacia de la terapia combinada de infliximab con azatioprina en CUCI a la semana 16, observándose mayor porcentaje de remisión clínica libre de esteroides comparada con aquellos que solo recibieron azatioprina (p=0.32) o infliximab (p=0.017). Esto mismo se observó con la cicatrización de la mucosa a la semana 16 cuando se comparó el grupo con terapia combinada con la monoterapia de azatioprina (p=0.001).

Enunciado 12. Los niveles terapéuticos de anti-TNFalfa se asocian a mejores desenlaces en niños con EII.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: A. Fuerza de la recomendación: 1.

En población pediátrica con EII monitoreados de manera proactiva con niveles séricos de biológicos anti-TNFalfa y anticuerpos neutralizantes del anti-TNFalfa se han demostrado desenlaces favorables, como la remisión clínica, bioquímica, libre de esteroides y mejoría global de bienestar en el niño, manteniendo niveles séricos óptimos de anti-TNFalfa por arriba de 5μg/ml31-32.

Enunciado 13. La terapia con infliximab biocomparable (CT-P13) es efectiva para la inducción y el mantenimiento de la remisión en EII.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: B. Fuerza de la recomendación: 2.

Se han demostrado en dos recientes revisiones sistemáticas con metaanálisis la eficacia y la seguridad del infliximab biocomparable (CT-P13) para la inducción y el mantenimiento de la remisión clínica en CUCI y EC33,34. Además, existe un artículo por parte del Grupo Académico y de Investigación en Crohn y Colitis Ulcerosa Idiopática de México (GAICCUM) acerca del posicionamiento y de las recomendaciones de los biocomparables de anti-TNFalfa en nuestro país35.

Enunciado 14. Los niveles terapéuticos de adalimumab se asocian con remisión endoscópica e histológica en EII.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: B. Fuerza de la recomendación: 2.

Se ha demostrado que el ajuste de la dosis de adalimumab basándose en la medición de niveles séricos del biológico por arriba de 12μg/ml es un factor asociado con remisión endoscópica e histológica en EII (RM=8; IC95%: 2-31.9; p=0.003)36. Cuando se presentan datos de recaída a nivel clínico y endoscópico se recomienda realizar la medición de niveles séricos de adalimumab y anticuerpos anti-adalimumab con el objetivo de optimizar la dosis. Se ha visto que duplicar la dosis o acortar los intervalos de administración de manera empírica no mejoró los desenlaces clínicos en EC ni mostró mejoría en la pérdida de respuesta secundaria37.

Enunciado 15. La eficacia del adalimumab es superior en vírgenes a tratamiento con anti-TNFalfa en CUCI.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: A. Fuerza de la recomendación: 1.

El estudio ULTRA 2 evaluó la eficacia del adalimumab en la inducción y el mantenimiento de la remisión clínica en 494 enfermos con CUCI moderada a grave refractarios a tratamiento convencional que fueron asignados a dos grupos: 1)adalimumab 160mg semana0, 80mg semana2 y 40mg cada dos semanas hasta la semana 52; y 2)placebo. Los individuos vírgenes a tratamiento con anti-TNFalfa lograron la remisión clínica en el 22% del grupo con adalimumab y en el 12% del grupo con placebo a la semana52 (p=0.029) comparado con el grupo de expuestos a anti-TNFalfa, en donde la remisión clínica fue más baja del 10.2% con adalimumab vs 3% del placebo (p=0.039). La eficacia del adalimumab se ve afectada en quienes han estado expuestos previamente a anti-TNFalfa38.

Enunciado 16. El incremento de la dosis de adalimumab mejora la pérdida de respuesta secundaria en EII.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: B. Fuerza de la recomendación: 2.

La presencia de datos de actividad en EII a pesar de la dosis estándar de adalimumab se llega a presentar entre el 30 al 40% en el primer año de tratamiento. El incremento de la dosis de adalimumab fue exitosa en el 67% a los 6meses de la optimización en la EC39. A diferencia de la CUCI, en donde el aumento de la dosis de adalimumab se observó entre el 20 y el 25% en el primer año. La tasa de éxito de la optimización fue del 60% para la recuperación de la respuesta en los que presentaron pérdida de respuesta secundaria en CUCI40.

Enunciado 17. El golimumab es efectivo para la inducción y el mantenimiento de la remisión clínica, la remisión endoscópica y la mejoría de la calidad de vida en CUCI.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: A. Fuerza de la recomendación: 1.

Golimumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano IgG1 de administración subcutánea aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la CUCI, el cual tiene como blanco un epítopo único en la molécula de TNFalfa y se une a su forma soluble y transmembranal pero con la ventaja de que tiene más afinidad para el TNFalfa soluble que infliximab y adalimumab. Se ha demostrado que en el 54.9% responde al tratamiento con golimumab y en el 45.1% logra la remisión endoscópica a la semana6. En cuanto a la terapia de mantenimiento, a la semana54 se obtiene respuesta en el 49.7% y en el 42.4% alcanza la remisión endoscópica, todo esto de forma estadísticamente significativa comparado con placebo. Los efectos adversos fueron similares entre los grupos. No existen suficientes estudios que permitan emitir recomendaciones en cuanto a su uso en terapia combinada; sin embargo, se sabe que el uso concomitante de inmunomoduladores disminuye la inmunogenicidad, aunque no parece afectar su eficacia. Hasta ahora la evidencia nos permite concluir que el uso de golimumab como terapia de mantenimiento cada 4semanas por hasta 2años es benéfico y permite reducir el uso de esteroides41,42.

Enunciado 18. El golimumab es efectivo en CUCI previamente tratado con anti-TNFalfa como segunda línea de tratamiento; sin embargo, la eficacia se reduce al usarlo como tercera línea.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: B. Fuerza de la recomendación: 2.

En CUCI tratados con golimumab como primera, segunda y tercera línea se observó que la tasa de respuesta clínica disminuyó del 75%, 70% y 50%, respectivamente, de manera significativa (p=0.007)43, por lo cual no se recomienda usarlo como tercera línea.

Enunciado 19. Existe asociación entre mayor índice de masa corporal con la pérdida de la respuesta a los anti-TNFalfa e incremento de complicaciones de la EII.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: B. Fuerza de la recomendación: 2.

En un estudio de cohorte de 180 casos con EII tratados con anti-TNFalfa se observó que la obesidad fue un factor asociado con la pérdida de respuesta secundaria en CUCI (RR=2.42; IC95%: 1.03-5.70)44. En un metaanálisis se observó que la obesidad estuvo asociada con la falla a la respuesta con anti-TNFalfa en CUCI (RM=1.413; IC95%: 1.008-1.980; p=0.045) pero no en la EC (RM=1.099; IC95%: 0.928-1.300)45.

Vedolizumab

Enunciado 20. Se recomienda administrar vedolizumab a dosis de 300mg por vía intravenosa las semanas 0, 2 y 6 como inducción y cada 8 semanas como mantenimiento.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: A. Fuerza de la recomendación: 1.

Vedolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado aprobado para el tratamiento de CUCI y EC, de administración intravenosa, que reconoce el heterodímero α4β7 y bloquea selectivamente el tráfico de leucocitos. Su mayor ventaja es que su mecanismo de acción altamente selectivo restringe sus efectos inmunosupresores al intestino46. A pesar de los avances en la experiencia clínica, los mecanismos detrás de su eficacia continúan siendo descritos y todavía son objeto de intensa investigación47.

Enunciado 21. El vedolizumab es eficaz en la inducción, mantenimiento de la remisión clínica durable, remisión libre de esteroides y cicatrización de la mucosa en la CUCI moderada a grave, incluyendo a los refractarios a los anti-TNFalfa.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: A. Fuerza de la recomendación: 1.

El GEMINI 1 es un estudio aleatorizado, doble ciego, placebo control diseñado en fases separadas de inducción y mantenimiento llevado a cabo en 211 hospitales en 34 países. En el estudio de inducción, 374 individuos (cohorte1) recibieron vedolizumab 300mg o placebo vía intravenosa en las semanas 0 y 2, y 521 pacientes (cohorte2) recibieron vedolizumab en las semanas 0 y 2 con evaluación de la enfermedad en la semana 6. En el estudio de mantenimiento se seleccionó a los respondedores de ambas cohortes con vedolizumab a la semana6, donde posteriormente se designaron aleatoriamente para recibir vedolizumab cada 4 u 8semanas o bien placebo durante 52semanas. Se definió respuesta a la disminución del puntaje Mayo (Clínica Mayo, rango del 0 al 12) de al menos 3puntos. Las tasas de respuesta a la semana6 fueron de 47.1% y del 25.5% en el grupo con vedolizumab y placebo, respectivamente. A la semana52, el 41.8% tuvieron remisión clínica (Mayo ≤2, no subpuntaje >1) con vedolizumab cada 8semanas y el 44.8% con vedolizumab cada 4semanas comparado con el 15.9% del placebo. La frecuencia de eventos adversos fue similar en el grupo de vedolizumab y el grupo placebo. El estudio GEMINII demostró la eficacia de vedolizumab para la inducción y el mantenimiento de la remisión en CUCI moderada a grave refractaria al tratamiento convencional y anti-TNFalfa. En cuanto a la terapia de mantenimiento, se observa remisión clínica hasta en el 41.8% cuando se administra cada 8semanas y hasta en el 44.8% en la aplicación cada 4semanas, todo esto estadísticamente significativo comparado con placebo48. En cuanto a la continuación del tratamiento a largo plazo, conlleva mejoría clínica e incluso en calidad de vida, y también se recomienda aplicar dosis mensuales a los que no respondan adecuadamente a las dosis bimestrales convencionales49.

Enunciado 22. La terapia con vedolizumab puede ser usada de primera línea en CUCI moderada a grave refractarias a tratamiento convencional.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: A. Fuerza de la recomendación: 1.

Las guías de tratamiento en EII a nivel de Latino América y nacional de CUCI recomiendan también su uso en CUCI como primera línea1,50.

Enunciado 23. La eficacia del vedolizumab para la inducción de la respuesta y la remisión clínica fue observada en la semana 10 en pacientes con EC moderada a grave que han fallado previamente a un anti-TNFalfa y es efectiva en el mantenimiento de la respuesta, la remisión clínica duradera y la remisión libre de esteroides en EC moderada a grave refractaria o intolerante al tratamiento convencional y anti-TNFalfa.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: A. Fuerza de la recomendación: 1.

El estudio GEMINI 2 demostró la eficacia del vedolizumab en EC, y los resultados demostraron que se alcanzó remisión clínica del 15% con vedolizumab comparado al 7% del placebo (p=0.02) durante la inducción a la semana6. En la fase de mantenimiento (300mg cada 4 u 8semanas), los que respondieron a la inducción presentaron remisión de la EC a la semana52 en el 36% (p=0.004) y el 39% de ambos grupos con vedolizumab (p<0.001), respectivamente, comparado con el 22% del placebo51.

El estudio GEMINI3 evaluó la eficacia de vedolizumab en EC moderada a grave que habían tenido falla al menos a un anti-TNFalfa, que fueron aleatorizados para recibir placebo o vedolizumab a dosis de 300mg/día a la semanas 0, 2 y 6. El desenlace primario fue la remisión clínica a la semana6, que se encontró en el 15.2% del grupo de vedolizumab comparado con el 12.1% del placebo (p=0.433). Sin embargo, como desenlace secundario se evaluó la remisión clínica a la semana10 documentándose una diferencia estadística a favor del grupo de vedolizumab del 26.6% versus el 12.1% del placebo (p=0.001)52.

Enunciado 24. La optimización de la terapia con vedolizumab consiste en el acortamiento de la administración de la infusión de 8 a 4 semanas en los que presentan falla secundaria o pérdida de la respuesta.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: A. Fuerza de la recomendación: 1.

En EC se ha demostrado que los beneficios clínicos del vedolizumab continúan a largo plazo sin importar la exposición previa a anti-TNFalfa, y que los casos que no responden a la dosis bimestral convencional se pueden beneficiar de dosis a intervalos más cortos de este mismo agente biológico53.

Enunciado 25. El tratamiento con vedolizumab es seguro en EII, ya que no incrementa los procesos infecciosos ni neoplásicos. Hasta la fecha no se ha documentado ningún caso de leucoencefalopatía focal progresiva.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: A. Fuerza de la recomendación: 1.

Los principales efectos adversos descritos son: nasofaringitis, cefalea, artralgias e infecciones del tracto respiratorio superior. La principal diferencia entre natalizumab y vedolizumab es que natalizumab inhibe el tráfico de leucocitos en múltiples órganos, incluido el cerebro, mientras que vedolizumab actúa específicamente con heterodímeros α4β7 intestinales tróficos y, por lo tanto, inhibe el tráfico de linfocitos selectivamente en el intestino sin complicaciones sobre el sistema nervioso central hasta el momento. Debido a que vedolizumab actúa selectivamente en el intestino tiene nulo efecto sistémico, lo cual traduce menores eventos adversos49,51,52.

Enunciado 26. Se recomienda administrar la primera dosis de ustekinumab por vía intravenosa ajustada por el peso del paciente y dosis de mantenimiento de 90mg por vía subcutánea cada 8 o 12semanas.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: A. Fuerza de la recomendación: 1.

El ustekinumab es un anticuerpo monoclonal diseñado para unirse a la subunidad p40 de la interleucina (IL)-12 e IL-23. La unión de este anticuerpo con la fracción libre de IL-12 e IL-23 bloquea la interacción del receptor de IL-12 (12Rβ1) expresado en célulasT yB, célulasNK, macrófagos y células dendríticas.

Enunciado 27. La terapia con ustekinumab es eficaz en la inducción y el mantenimiento de la respuesta clínica, la remisión clínica y la remisión libre de esteroides en EII moderada a grave refractaria a la terapia convencional y/o anti-TNFalfa. La optimización de la terapia con ustekinumab está basada en el acortamiento del intervalo de administración de 90mg por vía subcutánea de 8 o 12 a 4 o 6 semanas, respectivamente, en pacientes con EII que han perdido respuesta o falla secundaria.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: A. Fuerza de la recomendación: 1.

Se evaluó el ustekinumab en EC con actividad moderada a grave refractaria a anti-TNFalfa. Durante la fase de inducción, 526 individuos fueron asignados aleatoriamente para recibir ustekinumab intravenoso a dosis de 1, 3 o 6mg/kg, respectivamente, o placebo. Durante la fase de mantenimiento, 145 que tuvieron respuesta al tratamiento a las 6semanas entraron a una fase aleatoria donde recibieron inyecciones subcutáneas de ustekinumab (90mg) o placebo a la semana8 y16. La respuesta clínica a la semana6 fue del 36.6%, del 34.1% y del 39.7% para las dosis de 1, 3 y 6mg/kg de ustekinumab, respectivamente, comparado con el 23.5% de los que recibieron placebo (p=0.005 en comparación con el grupo de 6mg/kg). La terapia de mantenimiento con ustekinumab, comparada con placebo, demostró significativamente la remisión clínica (41.7% vs 27.4%, p=0.03) y respuesta clínica (69.4% vs 42.5%, p<0.001) a las 22semanas, por lo que el uso de ustekinumab en EC con actividad moderada a grave refractaria a anti-TNFalfa resulta ser efectivo en comparación con placebo54.

La EC moderada a grave con historia de falla al tratamiento con anti-TNFalfa presenta el 34.3% de respuesta clínica a la semana6 con ustekinumab. Por otra parte, en aquellos que no han estado expuestos a anti-TNFalfa se observó respuesta clínica en el 55.5% a la semana6. Es interesante comentar que ustekinumab presenta un rápido inicio de acción a partir de la semana3 y la remisión clínica se mantiene en el 53.1% a la semana 4455,56.

En otro ensayo clínico controlado y aleatorizado con placebo se evaluaron 961 individuos con CUCI moderado a grave quienes fueron tratados con ustekinumab con infusión intravenosa inicial de 6mg/kg y posteriormente 90mg por vía subcutánea cada 8 y 12semanas comparados con placebo. La remisión clínica a la semana 44 fue significativamente superior en los grupos de ustekinumab: del 43.8% (cada 12semanas) y del 38.4% (cada 8semanas) comparados con el 24% de placebo (p=0.002 y p0.001, respectivamente)57. La administración cada 8semanas se puede utilizar como optimización del tratamiento en caso de pérdida de respuesta o falla secundaria.

La dosis inicial es por vía intravenosa de acuerdo con el peso del paciente: <55kg se administran 260mg por vía intravenosa de ustekinumab; entre 55 y 85kg se infunden 390mg por vía intravenosa y en >85kg se les aplica, 520mg por vía intravenosa, seguido de 90mg por vía subcutánea a las 8semanas como terapia de mantenimiento. Los factores asociados a respuesta con ustekinumab en EC son: sexo femenino, edad temprana al inicio del tratamiento, enfermedad ileo-colónica y corta duración de la enfermedad (<5años). La exposición previa a anti-TNFalfa parece estar asociada con discreta disminución en las tasas de respuesta a la terapia con ustekinumab en comparación con vírgenes al anti-TNFalfa.

Enunciado 28. El tratamiento con ustekinumab es seguro, ya que no incrementa los eventos adversos.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: A. Fuerza de la recomendación: 1.

Los efectos adversos más frecuentes son vómito, nasofaringitis, eritema en el sitio de inyección, candidiasis vulvovaginal, bronquitis, prurito, infecciones del tracto urinario y sinusitis.

Tofacitinib

Enunciado 29. Se recomienda prescribir tofacitinib por vía oral a dosis de 10mg cada 12h por 8semanas como inducción y posteriormente 5 o 10mg cada 12h como mantenimiento en CUCI.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: A. Fuerza de la recomendación: 1.

Tofacitinib es el primer inhibidor selectivo de la familia Janus cinasa (Janus Kinase [JAK]) probado en humanos. Posee mayor especificad por las tirosina cinasas JAK1 y JAK3, las cuales están involucradas en la transducción de señales de diversas interleucinas (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21) mediante la estimulación de la cadena gamma que poseen en común en la superficie de los receptores para estas interleucinas, que son necesarias para la activación, la función y la proliferación linfocitaria58.

Enunciado 30. Tofacitinib es una terapia eficaz en la inducción y el mantenimiento de la remisión y en la cicatrización de la mucosa en CUCI moderada a grave refractaria a tratamiento convencional y anti-TNFalfa.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: A. Fuerza de la recomendación: 1.

Estudio doble ciego, placebo controlado, faseII que evaluó la eficacia de tofacitinib en 194 adultos con actividad moderada a grave de CUCI que fueron aleatorizados a dosis de 0.5mg, 3mg, 10mg o 15mg o placebo dos veces al día durante 8semanas. Se encontró respuesta clínica del 32%, del 48%, del 61% y del 78% a la semana8 con tofacitinib a dosis de 0.5mg (p=0.39), 3mg (p=0.55), 10mg (p=0.10) y 15mg (p<0.001), respectivamente, comparado con el 42% que recibieron placebo. Se obtuvo remisión clínica (definido como un puntaje Mayo ≤2) a la semana8 en el 13%, el 33%, el 48% y el 41% de los casos que recibieron tofacitinib a dosis de 0.5mg (p=0.76), 3mg (p=0.01), 10mg (p<0.001) y 15mg (p<0.001), respectivamente, comparado con el 10% del grupo placebo59.

En un estudio faseIII se evaluó la inducción a la remisión con tofacitinib por vía oral 10mg 2veces al día por 8semanas, en el cual se logró la remisión clínica del 18.5% en CUCI. El mantenimiento de la remisión clínica con tofacitinib 5mg y 10mg fue del 34.3% y del 40.6%, respectivamente, en la semana52, mientras que la remisión endoscópica a la semana8 se observó en el 6.7% con tofacitinib 10mg y solo en el 1.6% del grupo placebo. La cicatrización de la mucosa se alcanzó en el 31.3% con tofacitinib de 10mg y solo en el 15.6% con placebo.

Enunciado 31. Tofacitinib no incrementa los eventos adversos graves de manera significativa. Sin embargo, es importante considerar el incremento en el riesgo de desarrollar infección por herpes zoster. Se recomienda la monitorización de los niveles de hemoglobina, linfocitos, neutrófilos, pruebas de función hepática y perfil de lípidos durante su administración.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: A. Fuerza de la recomendación: 1.

Los efectos adversos más frecuentes fueron: cefalea, nasofaringitis, artralgias e infecciones por herpes zoster60. Un estudio recientemente publicado acerca de la seguridad de tofacitinib en CUCI moderada a grave incluidos en todos los ensayos clínicos previamente mencionados se reportó una tasa de incidencia (TI) para desarrollar diversos efectos adversos como: infecciones serias TI=2.0 (IC95%: 1.4-2.8); infecciones oportunistas TI=1.3 (IC95%: 0.8-2.0); infección por herpes zoster TI=4.1 (IC95%: 3.1-5.2); malignidad (excluyendo el cáncer de piel no melanoma) TI=0.7 (IC95%: 0.3-1.2); cáncer de piel no melanoma TI=0.7 (IC95%: 0.3-1.2); eventos cardiovasculares mayores TI=0.2 (IC95%: 0.1-0.6), y perforación gastrointestinal TI=0.2 (IC95%: 0.0-0.5)61. Se recomienda la monitorización de los niveles de hemoglobina, linfocitos, neutrófilos, pruebas de función hepática y perfil de lípidos.

Módulo III. Aspectos de seguridad

Enunciado 32. Todos los casos con EII deben ser evaluados para el virus de la hepatitisB (VHB) (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc) al momento del diagnóstico de la EII para determinar el estado del VHB. En aquellos con HBsAg positivo, la viremia (ADN VHB) debe ser cuantificada.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: A. Fuerza de la recomendación: 1.

Los enfermos con EII que no han sido vacunados contra el VHB deben realizarse la prueba del antígeno de superficie de hepatitisB (HBsAg), del anticuerpo contra el antígeno de superficie de hepatitisB (anti-HBs) y del anticuerpo IgG contra hepatitisB core (anti-HBc). Si la prueba serológica se encuentra positiva, debe realizarse una prueba sensible de cuantificación de viremia (ADN VHB). La presencia de HBsAg positivo o el HBsAg negativo y un resultado anti-HBc positivo están en riesgo de experimentar reactivación de VHB. En individuos que iniciarán terapia inmunosupresora el uso de profilácticos contra el VHB muestra una reducción del riesgo relativo del 87% de experimentar reactivación (IC95%: 70-94%) y reducción de riesgo relativo del 84% para experimentar una hepatitis exacerbada62,63. Se recomienda el uso de terapia con análogos de nucleósidos o nucleótidos de tercera generación sobre las terapias de primera y segunda generación porque estos últimos tienen el inconveniente de una alta tasa de resistencia. El monitoreo periódico del ADN VHB en seropositivos posterior a la terapia de rescate queda a criterio del médico tratante en forma individualizada; sin embargo, la literatura existente recomienda efectuarlo cada 3meses64,65.

Enunciado 33. Al momento del diagnóstico de EII, los pacientes deben ser examinados para evaluar si ya tuvieron infección de virus varicela-zoster (VVZ) primaria.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: A. Fuerza de la recomendación: 1.

En los casos sin historial claro de varicela, herpes zoster o la administración de dos dosis de la vacuna para la varicela deben ser evaluados para la presencia de IgG de VVZ. Cuando sea posible, los que son seronegativos deben completar el curso de dos dosis de la vacuna para varicela al menos 3semanas antes del comienzo de la terapia inmunosupresora. La inmunización subsecuente solo puede darse después de una suspensión de 3-6meses de toda terapia con inmunosupresores. Los individuos seronegativos deben recibir profilaxis a tiempo subsecuente a la exposición.

El VVZ se ha asociado con aumento en la mortalidad en inmunocomprometidos causada por varias complicaciones graves, como neumonía, varicela diseminada, encefalitis o trastornos hemorrágicos66. Posterior a una infección aguda por VVZ, este virus permanece de manera latente en el sistema nervioso y se puede reactivar en forma de herpes zoster. Diferentes estudios han mostrado que existe una relación entre manifestaciones más graves del VVZ y el uso de anti-TNFalfa67. Se ha demostrado que el anti-TNFalfa puede tener mayor riesgo desarrollar complicaciones propias del VVZ con una RM de hasta 3.29 (IC95%: 2.33-4.65), dependiendo del tipo de inmunosupresores empleados. Por tal motivo, en todos los casos al diagnóstico de la EII debe buscarse la susceptibilidad mediante la medición de anticuerpos IgG contra el VVZ68.

La Organización Europea de Crohn y Colitis (ECCO) recomienda el uso de vacunas en individuos seronegativos en dos escenarios: 3semanas previas al inicio de terapia anti-TNFalfa y de 3 a 6meses después de suspender la terapia inmunosupresora. El consenso del Center Disease Control (CDC) acerca del uso de vacunas vivas atenuadas de VVZ en EII e inmunosupresión no contraindica la vacunación bajo tratamiento con curso corto de esteroides, uso crónico a una dosis baja (<20mg), uso de metotrexato o tiopurinas69. Los seronegativos para VVZ y EII en alto riesgo (inmunosupresión o embarazo) que se ponen en contacto con alguna persona con infección por VVZ (varicela, varicela diseminada, zoster) deben recibir profilaxis a base de inmunoglobulina contra el VVZ dentro de 10días posterior a la exposición y deben estar en vigilancia en los 28días posterior a la exposición, además de recibir terapia si inician con el cuadro clínico compatible con varicela67,68.

Enunciado 34. La vacunación profiláctica de rutina contra el virus del papiloma humano (VPH) se recomienda para hombres y mujeres, de acuerdo a las guías nacionales. La infección de VPH previa o actual no es una contraindicación para ofrecer la terapia biológica.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: A. Fuerza de la recomendación: 1.

El virus del papiloma humano (VPH) se ha asociado a diferentes tipos de cáncer, como el de cérvix, vulva y vaginal en mujeres, cáncer de pene en hombres y cáncer anal y orofaríngeo en ambos géneros. Se ha encontrado como causa de lesiones precursoras de cáncer, incluyendo la neoplasia intraepitelial cervical y el adenocarcinoma in situ70. En individuos con terapia inmunosupresora o biológica hay una mayor incidencia de condilomas o lesiones verrucosas asociadas a VPH71. La infección por VPH puede ser prevenida con el uso de la vacuna conjugada; sin embargo, esto no excluye la necesidad de realizar el tamizaje para la detección de cáncer cérvico-uterino.

Tres vacunas profilácticas están disponibles contra los tipos de VPH de alto riesgo para prevenir las enfermedades relacionadas con el VPH: cuadrivalente, bivalente y nonavalente. Nuestra recomendación sería aplicar la vacuna nonavalente, dada la mayor cobertura contra diferentes tipos de VPH. No está claro si en la vacunación de hombres con la vacuna nonavalente mejora sustancialmente la prevención del cáncer de pene; sin embargo, está demostrado que reduce el riesgo de cáncer cervical en mujeres, indirectamente, por estimulación de la inmunidad de la familia VPH72. Los esquemas de aplicación en personas menores de 15años son dos dosis y se administran a los 0meses y a los 6 a 12meses; los individuos que inician la vacunación después de los 15años o bajo inmunosupresión deben recibir tres dosis a los 0, 1-2meses y 6meses73,74.

Enunciado 35. La terapia inmunomoduladora se asocia con mayor riesgo para desarrollar infección por influenza grave. La vacunación anual con la vacuna trivalente inactivada contra la influenza o la vacuna recombinante cuatrivalente es una estrategia efectiva para prevenir la influenza.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: A. Fuerza de la recomendación: 1.

La vacunación contra el virus de la influenza es efectiva en individuos inmunocomprometidos, logrando una reducción del 85% en las infecciones confirmadas por laboratorio en comparación al placebo75. Se ha informado que la vacunación para la influenza con la vacuna trivalente inactivada y la cuadrivalente recombinante es una estrategia efectiva y segura para lograr la protección contra el virus de la influenza. Se debe subrayar que en EII la vacuna de influenza de virus vivo atenuado está contraindicada68,76.

En la literatura se han descrito dos fenómenos que han hecho inadecuado el uso de la vacuna de influenza: el uso subóptimo de la vacuna en EII y la presencia de inmunogenicidad disminuida en EII. El primer problema se mejora con la prevención con el uso de la vacuna de la influenza, y con respecto al segundo se sugiere la aplicación de la vacuna al diagnóstico de EII y de manera anual, independientemente del estado inmunológico67. Se sugiere administrar una dosis mayor de la vacuna en aquellos con terapia anti-TNFalfa que podrían mejorar la inmunogenicidad y tener mayores títulos de anticuerpos postinmunización77.

Enunciado 36. Se recomienda la prevención de la neumonía por Pneumocystis jirovecii en quienes tengan terapia inmunomoduladora triple (un inhibidor de calcineurina, esteroides o terapia con TNFalfa). El cotrimoxazol profiláctico debe considerarse para quienes tienen un régimen de inmunomodulación dual, especialmente si uno de ellos es un inhibidor de la calcineurina.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: C. Fuerza de la recomendación: 2.

Se recomienda el uso de trimetoprim con sulfametoxazol como profilaxis primaria para Pneumocystis jirovecii en quienes estén recibiendo triple terapia inmunosupresora, incluyendo esteroides sistémicos, terapia anti-TNFalfa e inhibidores de la calcineurina en EII. Considerar el uso de profilaxis primaria para Pneumocystis jirovecii en EII y terapia inmunosupresora doble, especialmente si uno es un inhibidor de la calcineurina y el paciente presenta albúmina baja78,79. Se recomienda el uso de profilaxis primaria en individuos con comorbilidades pulmonares, independientemente de la carga inmunosupresora en la EII80.

Enunciado 37. Independientemente de la edad en que reciben inmunomoduladores para EII, se consideran con riesgo para infecciones por neumococo. La vacuna anti-neumocócica debe ser proporcionada previo a la administración de inmunomoduladores.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: A. Fuerza de la recomendación: 1.

Los enfermos con EII tienen riesgo aumentado de neumonía comparado con la población general, con una tasa de riesgo de 1.54 (IC95%: 1.49-1.60) y un riesgo incrementado de mortalidad en hospitalizaciones por neumonía81,82.

Existen en el mercado dos vacunas para prevenir la infección por neumococo: la vacuna de polisacárido 23-valente (PPSV23) y la vacuna conjugada 13-valente (PCV13). Hay literatura que indica que la respuesta inmunogénica de la PPSV23 se encuentra disminuida en EII bajo terapia anti-TNFalfa83. Las personas que reciben terapia inmunosupresora deben recibir una dosis única de PPSV23 seguida de un refuerzo cada 5años, adicionalmente una dosis de PCV13 debe administrarse >8 semanas antes de la PPSV23 o >1año después de la PPSV2368.

Enunciado 38. La EII no debe ser una razón para restringir los viajes al extranjero. Los individuos que viajen a regiones en desarrollo o zonas endémicas deben tener una consulta previa al viaje. Deberá darse consideración especial a quienes estén recibiendo tratamiento con inmunomoduladores y biológicos.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: B. Fuerza de la recomendación: 2.

En el caso de iniciar terapia biológica con planes de viajar a zonas tropicales (prevalencia alta de fiebre amarilla, malaria u otras) debe procederse a una revisión en la clínica de medicina del viaje, idealmente con un infectólogo dedicado a EII, al menos 4semanas antes de la salida. Con excepción de las vacunas vivas atenuadas, se debe tener el mismo cuidado que una persona no inmunocomprometida. Los destinos que pongan en riesgo la vida por las condiciones adversas de acuerdo al gastroenterólogo dedicado a EII deberían ser evitados84.

Los individuos que realizan viajes al extranjero y estén con inmunomoduladores deben tener la documentación de vacunación actualizada con el registro de vacunas respecto a la edad, serología como evidencia de inmunidad y la documentación de su proveedor de salud para el visto bueno en relación al estado físico68,81.

Enunciado 39. Se recomienda un listado estandarizado para la detección de riesgo de infección oportunista adaptada a las condiciones locales, que debe completarse al momento del diagnóstico de la EII. Debe documentarse el historial de vacunación al momento del diagnóstico y el estado de inmunización debe ser actualizado regularmente. Es preferible administrar vacunas de virus vivos atenuados antes de iniciar la terapia biológica.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: A. Fuerza de la recomendación: 1.

Se debe realizar una historia clínica detallada con especial énfasis en los antecedentes de enfermedades previas, medicamentos de uso crónico e inmunizaciones. Se anexa en este documento un listado estandarizado de las infecciones oportunistas y enfermedades relevantes en EII. De la misma manera, se debe documentar el historial de vacunación al momento del diagnóstico, se deben documentar las vacunas que se han aplicado previo al inicio de la terapia inmunomoduladora y ver el estado de inmunización mediante serología. Se recomienda iniciar la aplicación de las vacunas al momento del diagnóstico y antes de iniciar la terapia inmunomoduladora y biológica68.

Enunciado 40. Existe un incremento de infecciones significativo en los que toman más de un fármaco, especialmente el uso de esteroides sistémicos. Debe realizarse el escrutinio para tuberculosis, hepatitisB yC, VIH y parásitos (de acuerdo a la epidemiología local). Hay que realizar la vacunación previo al uso de inmunomoduladores y/o terapia biológica.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: B. Fuerza de la recomendación: 2.

Los estudios que se deben realizar son biometría hemática, pruebas de función hepática, química sanguínea y pruebas serológicas de algunos agentes infecciosos. Se deben incluir estudios para enfermedades como tuberculosis, sífilis, VIH, IgG para hepatitisA, virus de la hepatitisB, virus de la hepatitisC y virus herpes simplex tipo2, además de buscar la presencia de anticuerpos de los virus herpes comunes, como son Epstein-Barr, citomegalovirus, herpes simplex tipo1 y VVZ. En ausencia de infección por sarampión también debe realizarse la determinación de IgG contra sarampión67,84. En cuanto a las recomendaciones para la detección oportuna de infecciones parasitarias antes de iniciar terapia inmunosupresora en EII, no hay una prueba de tamizaje disponible para cualquier enfermedad parasitaria; sin embargo, es mandatorio evitar el consumo de alimentos no seguros67,85.

Enunciado 41. Las moléculas anti-integrinas específicas para el tracto gastrointestinal (vedolizumab) no han mostrado un riesgo aumentado de infecciones oportunistas ni neoplasias.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: C. Fuerza de la recomendación: 2.

El uso de vedolizumab ha demostrado en varios estudios que no aumenta el riesgo de infecciones graves, cuya tasa de incidencia para infección e infección grave es del 63.5 y del 4.3 por 100 personas año, respectivamente (comparado con placebo, del 82.8 y del 3.8 por 100 personas año, respectivamente). En la literatura publicada no se encontraron infecciones oportunistas, como tuberculosis diseminada, candidiasis sistémica, herpes zoster diseminado, infección por citomegalovirus sistémica o neumonía por Pneumocystis. No se han reportado casos relacionados con la presencia de leucoencefalopatía multifocal progresiva en el monitoreo riguroso de la exposición a vedolizumab. Si bien se ha documentado que algunas terapias inmunosupresoras en EII están relacionadas con una mayor incidencia de cáncer de piel y linfoma, sin embargo, la incidencia de cáncer de piel no melanoma en expuestos a vedolizumab no es mayor al placebo, mientras que en el linfoma se requieren estudios prospectivos que documenten el riesgo de esta neoplasia con el uso de vedolizumab a largo plazo86,87.

Enunciado 42. La terapia biológica que incluye anti-TNFalfa debe suspenderse temporalmente en presencia de infección activa y debe reiniciarse cuando la infección se haya eliminado.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: B. Fuerza de la recomendación: 2.

Según el metaanálisis más reciente sobre el uso de terapia anti-TNFalfa, existe riesgo aumentado de la presencia de infecciones no graves; sin embargo, la presentación de infecciones oportunistas es rara88. En estudios de la vida real la presencia de septicemia las infecciones por Clostridioides difficile son factores de riesgo significativos para tener que descontinuar y cambiar el uso de los medicamentos en EII bajo tratamiento con anti-TNFalfa89. Se recomienda suspender el uso de la terapia biológica ante un cuadro de infección grave que compromete el estado hemodinámico del paciente.

Enunciado 43. El tamizaje para una tuberculosis latente debe ser realizado antes de iniciar la terapia biológica incluyendo anti-TNFalfa. Se recomienda una estrategia dual que incluye la prueba de PPD tradicional y ELISA basada en el método IGRA en la evaluación basal. La terapia antifímica debe ofrecerse en EII a quienes tengan diagnóstico de tuberculosis latente para reducir el riesgo de progresión a una tuberculosis activa.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: B. Fuerza de la recomendación: 2.

Previo al inicio del anti-TNFalfa, la prueba cutánea de tuberculina (PPD) resulta insuficiente para evaluar la evidencia de infección latente por Mycobacteriumtuberculosis en un individuo vacunado con BCG, como ocurre en nuestro país y en donde la prevalencia de tuberculosis es baja. Una prueba de ELISA basada en el método IGRA en enfermedades inflamatorias mediadas por inmunidad tiene mayor especificidad que el PPD y tiene bajo porcentaje de resultados indeterminados. No hay una predilección que favorezca una prueba de ELISA de IGRA sobre otra. Las dos pruebas (QuantiFERON TB Gold in-tube o T-SPOT.TB) se utilizan para el diagnóstico de infección latente antes de iniciar el anti-TNFalfa.

El punto de corte del PPD para iniciar terapia preventiva contra tuberculosis es ≥10mm90. Un PPD con este punto de corte no requiere confirmación con IGRA; ante la necesidad de iniciar terapia anti-TNFalfa, se debe dar tratamiento profiláctico. Algunos autores recomiendan una estrategia dual que incluye de manera secuencial realizar el PPD tradicional y una prueba IGRA91.

En el tamizaje de la tuberculosis, la presencia de PPD y/o IGRA positivo en ausencia de síntomas clínicos y telerradiografía de tórax normal hacen el diagnóstico de tuberculosis latente. Se recomienda iniciar terapia biológica incluyendo anti-TNFalfa posterior a las 4semanas de la inducción con terapia preventiva contra la tuberculosis. Los estudios de PPD y/o IGRA positivos y los síntomas clínicos con telerradiografía de tórax compatible hacen el diagnóstico de tuberculosis activa. En el caso de tuberculosis activa se sugiere referir a un infectólogo e iniciar tratamiento con terapia anti-TNFalfa después de terminar el curso completo de terapia contra tuberculosis67.

Pacientes diagnosticados con tuberculosis latente antes de iniciar la terapia anti-TNFalfa deben ser tratados con el régimen completo para tuberculosis latente. La terapia para la tuberculosis debe ser de acuerdo a la zona geográfica y la epidemiología de su comunidad, y el paciente ha de ser referido al infectólogo. Cuando se presenta tuberculosis latente y EII activa, los anti-TNFalfa deben suspenderse por al menos 3semanas después de iniciar terapia antifímica, excepto en casos que haya urgencia clínica, y en esos debe ser bajo el consejo de un especialista. En caso de tener tuberculosis latente bajo terapia anti-TNFalfa, no es necesario prolongar la duración de la terapia profiláctica67,84.

Enunciado 44. La estrategia óptima de evaluación periódica se debe considerar cada año en individuos con antecedente de tuberculosis latente o activa tratada.

Porcentaje de acuerdo: 95%. Calidad de la evidencia: C. Fuerza de la recomendación: 2.

En base a la evidencia disponible y el riesgo de nuevos casos o reactivación de tuberculosis, la evaluación anual con el uso dual de PPD e IGRA para la detección de seroconversión de tuberculosis se recomienda realizar estas pruebas en quienes se encuentran bajo tratamiento con anti-TNFalfa. El punto de corte que se debe considerar para el PPD bajo tratamiento biológico con anti-TNFalfa es ≥5mm90,92. El uso de esteroides a dosis altas puede afectar el resultado de la prueba de ELISA de IGRA, ya que podría dar un resultado indeterminado93. La evaluación periódica ayuda a captar casos nuevos, dado el aumento de riesgo de tener tuberculosis bajo tratamiento con anti-TNFalfa.

Enunciado 45. Los inhibidores de las JAK cinasas se asocian con incremento en el riesgo de infecciones debido a la supresión directa de componentes críticos del sistema inmune, particularmente el VVZ.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: C. Fuerza de la recomendación: 2.

Tofacitinib es una molécula administrada por vía oral que tiene como mecanismo de acción la inhibición de la familia Janus cinasas. Al actuar de manera intracelular puede modular la respuesta de diferentes citocinas implicadas en la patogénesis de la CUCI94. Según la literatura existente, en el tratamiento de EII la tasa de cualquier tipo de infección y de infecciones serias es mayor en quienes se encuentran bajo tratamiento con inhibidores de la JAK y se ha documentado mayor tasa de infección por virus de herpes zoster60.

Enunciado 46. El tamizaje para infección crónica por el VHB debe ser realizado antes de iniciar el tratamiento con inhibidores de la JAK.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: C. Fuerza de la recomendación: 2.

La profilaxis antiviral mientras reciben este tipo de tratamiento debe ofrecerse a quienes son HBsAg-positivo para prevenir la reactivación del VHB. Además, se debe monitorizar la carga viral del VHB en los que son anti-HBc positivo y HBsAg negativo para evaluar la posible reactivación de una infección por VHB oculta.

La terapia antiviral profiláctica y el monitoreo periódico de ADN de VHB son críticos en portadores crónicos que reciben tratamiento a base de tofacitinib. Esta terapia parece tener un perfil seguro en infección por VHB resuelta. En individuos con HBsAg-positivo y/o anti-HBc positivo deben tener una medición de cuantificación de ADN del VHB antes de iniciar esteroides sistémicos, inmunomoduladores y agentes biológicos. Se recomienda la terapia antiviral para la profilaxis de reactivación del VHB en individuos con niveles de ADN de VHB detectable95,96.

El tratamiento debe iniciarse 2semanas previas al inicio de esta terapia y debe continuarse de 6 a 12meses después de descontinuar los inmunomoduladores. Es importante para el clínico estar consciente del riesgo de la reactivación de portadores de VHB que no reciban profilaxis con análogos de nucleótidos antes de iniciar terapia inhibidora de JAK95.

Enunciado 47. El tamizaje para una infección por tuberculosis latente debe considerarse antes de iniciar el tratamiento con inhibidores de las JAK (seguido del tratamiento apropiado, si es necesario).

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: C. Fuerza de la recomendación: 2.

Dentro del programa global de pacientes que están bajo tratamiento con tofacitinib, la infección oportunista más frecuente es la tuberculosis. En países con alta prevalencia de tuberculosis se encuentra una mayor relación entre el uso de inhibidores de JAK y tuberculosis. No obstante, ya que en muchos casos tendrán una prueba con resultado negativo en el tamizaje de base, se deben realizar revisiones regulares para la detección oportuna de una tuberculosis latente, y quienes resulten positivos deben ser enviados a un especialista para iniciar tratamiento con isoniazida97,98.

Enunciado 48. Los inhibidores de la JAK elevan el riesgo de infecciones oportunistas (incluyendo tuberculosis, PCP, HZ y hongos), especialmente en los que han tenido uso previo o concomitante de corticoesteroides, cuenta de linfocitos baja o dosis elevada de inhibidores de JAK.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: C. Fuerza de la recomendación: 2.

El uso de tofacitinib se ha asociado con aumento en el riesgo de infecciones, incluyendo el herpes zoster. En los estudios sobre los inhibidores de JAK se ha encontrado una mayor tasa de infecciones serias en la inducción con este tipo de medicamentos que en la etapa de mantenimiento. De la misma manera, se ha encontrado una alta prevalencia de activación de enfermedades oportunistas, como tuberculosis, con este tratamiento93,97. Se ha encontrado que las infecciones serias tienen una probabilidad de hasta el 3.83% y están relacionadas con el uso de inhibidores de JAK en su dosis máxima94.

Enunciado 49. En vista de la limitada evidencia disponible, la administración de antivirales y fármacos de profilaxis contra Pneumocystis debe ser individualizada.

Porcentaje de acuerdo: 100%. Calidad de la evidencia: C. Fuerza de la recomendación: 2.

En base a la evidencia existente, se debe individualizar el uso de profilaxis para diferentes enfermedades virales y contra Pneumocystis dependiendo de los factores de riesgo asociado al paciente y de las exposiciones a agentes infecciosos que haya tenido. En algunos casos no hay consistencia en el tratamiento profiláctico de diferentes agentes infecciosos; sin embargo, la profilaxis secundaria debe ser necesaria en el caso de la terapia inmunosupresora prolongada y debe ser discutida con el especialista apropiado67.

En conclusión, este es el segundo Consenso Mexicano de terapia biológica que incluye actualización de la terapia con agentes anti-TNFalfa y nuevos mecanismos de acción como anti-integrinas, anti-interleucinas e inhibidores de moléculas pequeñas enfocados a la inhibición de las JAK cinasas como el tofacitinib.

Financiación

El laboratorio Takeda de México proporcionó el apoyo financiero en cuanto a logística y gastos de viaje para todos los participantes del Consenso. Ningún participante recibió honorarios.

Conflicto de intereses

Jesús Kazuo Yamamoto Furusho es miembro del Advisory Board, líder de Opinión y ponente para Abbvie Laboratories de México, Abbvie Internacional, Takeda Internacional, Takeda México, Pfizer Internacional y regional, Janssen Cilag internacional y México. Es líder de opinión y ponente para Farmasa, Ferring y Farmasa Schwabe. Asesor de investigación para UCB México. Ha recibido recursos para estudios de investigación de los laboratorios Shire, Bristol Myers Squib, Pfizer, Takeda y Celgene.

Francisco Bosques-Padilla. Ponente para Abbvie, Janssen, Takeda y Ferring.

Manuel Martínez-Vázquez. Ponente para Abbvie, Janssen yTakeda.

Grupo del Segundo Consenso Mexicano de terapia biológica y moléculas pequeñas

Azucena Casanova Lara ha sido ponente para Abbvie y Takeda.

Yolanda Cortés Aguilar ha sido ponente para Abbvie.

Angel Ricardo Flores Rendón ha sido ponente para Takeda.

Fabiola Maely González Ortiz ha sido ponente para Abbvie.

Ylse Gutiérrez Grobe ha sido ponente para Abbvie, Janssen y Takeda.

Gerardo López Gómez ha sido ponente para Abbvie, Janssen y Takeda.

Arturo Mayoral Zavala ha sido ponente para Abbvie y Janssen.

Laura Ofelia Olivares Guzmán ha sido ponente para Takeda.

Los demás autores declaran no tener ningún conflicto de interessz

Consideraciones éticas

En el presente estudio no participan ni se usan datos de pacientes, por lo que no fue necesario obtener consentimiento informado. De la misma manera, debido a que no existe intervención, maniobra o manejo de información, el estudio se considera de bajo riesgo y no requirió revisión o aprobación por el comité de ética local. Aun así cumple con la normativa vigente de investigación y la confidencialidad de los datos de identificación y personales, y el anonimato de los participantes (todos trabajadores de la salud que participaron voluntariamente) está garantizado. El presente artículo no contiene información personal que permita la identificación de los participantes.

Anexo 1
Grupo del Segundo Consenso Mexicano de terapia biológica y moléculas pequeñas

Emilio Fernando Bermúdez Villegas. HGR #25, IMSS, Ciudad de México, México.

Azucena Casanova Lara. Hospital Regional del IMSS, Cancún, México.

Armando Chevreuil Benítez. ISEM, Estado de México, México.

Yolanda Cortés Aguilar ISSSTE. Guadalajara, México.

Carlos Manuel del Real Calzada. Centro Médico Nacional La Raza, IMSS, Ciudad de México, México.Ángel Ricardo Flores Rendón. ISSSTECALI, Mexicali, México.

Alejandro García Martínez. HGR #25, Ciudad de México, México.

Fabiola Maely González Ortiz. Piedras Negras, México.

Ylse Gutiérrez Grobe. Clínica de Enfermedad Inflamatoria Intestinal, Hospital General de México, Ciudad de México.

Gerardo López Gómez. Clínica de Enfermedad Inflamatoria Intestinal, Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, ISSSTE, Ciudad de México, México.

Virgilio Marroquín Jiménez. Hospital de Especialidades del IMSS, Puebla, México.

Arturo Mayoral Zavala. Centro Médico Nacional siglo XXI, IMSS, Ciudad de México, México.

Laura Ofelia Olivares Guzmán. Hospital General de Culiacán, Sinaloa, México.

Antonio Orozco Gamiz. Guadalajara, México.

Azalia Ruiz Flores. Hospital de Alta Especialidad del IMSS, Monterrey, México.

Alma Rosa Sánchez López. HGZ 2A Troncoso, Ciudad de México, México.

Magdalena Sánchez Osorio. Hospital General de Tuxtla Gutiérrez, Chiapas, México.

Fabiola Trejo Vázquez. ISSSTE Zacatecas, México.

José Luis Vega Fonseca. ISSSTE, San Luis Potosí, México.

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Los miembros del Grupo del Segundo Consenso Mexicano de terapia biológica y moléculas pequeñas se presentan en el Anexo 1.

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