Al decidir la estrategia de tratamiento apropiada para la colitis ulcerosa crónica idiopática (CUCI) activa se debe considerar la actividad, la extensión (proctitis, colitis izquierda, colitis extensa1) y el patrón de la enfermedad. El patrón de la enfermedad incluye la frecuencia de recaídas, el curso de la enfermedad, la respuesta a terapias previas, el perfil de efectos secundarios del tratamiento médico y las manifestaciones extraintestinales. La edad de inicio y la duración de la enfermedad también pueden ser factores importantes.
Los principales sistemas de puntuación para la actividad de la enfermedad utilizados en ensayos clínicos se abordan en la sección 1.2 y se han revisado de forma exhaustiva2. No obstante, hay algunos puntos prácticos que son relevantes para el uso rutinario en la clínica. Por ejemplo, es de suma importancia distinguir a los pacientes con CUCI grave que necesitan ser hospitalizados de aquellos con enfermedad leve o moderada que generalmente puede tratarse como pacientes ambulatorios. El índice más simple, mejor validado y más ampliamente utilizado para la identificación de CUCI grave continúa siendo el de Truelove y Witts3: cualquier paciente que tiene una frecuencia de deposiciones con sangre ≥6/día y taquicardia (>90latidos por minuto [lpm]) o una temperatura >37.8°C, o anemia (hemoglobina <10.5 g/dl) o una VSG (velocidad de sedimentación globular) elevada (>30 mm/h) tiene CUCI grave (tabla 1.3). Solamente se requiere un criterio adicional además de la frecuencia de deposiciones con sangre ≥6/día para definir un ataque grave4,5.
La confirmación de la presencia de CUCI activa por sigmoidoscopia antes de iniciar el tratamiento debería ser una práctica habitual. La sigmoidoscopia flexible y una biopsia pueden excluir causas inesperadas de síntomas similares a los de la enfermedad activa, tales como colitis por citomegalovirus, prolapso de la mucosa rectal, enfermedad de Crohn, tumores malignos o incluso síndrome de intestino irritable y sangrado por hemorroides. Puede haber un traslape significativo entre otras enfermedades que imitan a la CUCI y el amplio espectro de daño por CUCI6,7. Además, todos los pacientes con enfermedad activa requieren coprocultivos con prueba para toxina de Clostridium difficile para descartar una infección intestinal. En el caso de pacientes con un determinado historial de viajes también debería realizarse una microscopia de heces para excluir infecciones parasitarias tales como la amibiasis.
5.1.2. EnfoqueDebe alentarse a los pacientes a que participen de forma activa en las decisiones terapéuticas, las cuales deben adaptarse a cada individuo8. En una revisión sistemática de estudios clínicos, el 15% (IC del 95% 10-21%) de los pacientes entraron en remisión mientras recibían placebo9, aunque las tasas de remisión para placebo son más bajas si los criterios de evaluación son más estrictos. No obstante, no prescribir algún tratamiento rara vez es una opción, ya que el sangrado rectal y la urgencia son suficientemente preocupantes para el paciente para justificar una terapia tópica, incluso si no se recomienda una terapia sistémica. A pesar del acuerdo generalizado de que las decisiones sobre el tratamiento para la CUCI activa deberían basarse en la distribución, actividad y patrón de la enfermedad, los números en los estudios clínicos con frecuencia se vuelven demasiado pequeños para que se saquen conclusiones estadísticamente válidas cuando los pacientes son estratificados de acuerdo con la distribución y el patrón de la enfermedad. Además, es importante recordar que diferentes preparaciones que contienen el mismo compuesto activo pueden tener diferentes perfiles de liberación y tener una actividad local o sistémica. Finalmente, la elección de la estrategia terapéutica debería estar influenciada por el equilibrio entre la potencia del fármaco y el perfil de efectos secundarios; por la respuesta previa al tratamiento (especialmente al considerar el tratamiento de una recaída, el tratamiento de enfermedad dependiente o refractaria a esteroides o de enfermedad refractaria a inmunomoduladores), y por la presencia de manifestaciones extra-intestinales que pueden requerir terapia sistémica.
5.2. Tratamiento de acuerdo con el sitio de la enfermedad y actividad de la enfermedad5.2.1. ProctitisDeclaración 5A de la ECCO
Un supositorio de mesalazina 1g una vez al día es el tratamiento inicial de elección para proctitis leve o moderada [EL1b, RGA]. Los enemas de espuma de mesalazina son una alternativa [EL1b RGB]. Los supositorios pueden llevar el fármaco de forma más efectiva al recto y son más tolerables que los enemas [EL3 RGC]. La combinación de mesalazina tópica con mesalazina oral o esteroides tópicos es más efectiva que la administración de cualquiera de ellos solos y debería considerarse para el aumento escalonado del tratamiento [EL1b, RGB]. La mesalazina oral sola es menos efectiva [EL1b, RGB]. La proctitis refractaria puede requerir tratamiento con inmunosupresores y/o biológicos [EL4, RGC]
La terapia de primera elección para la proctitis es la mesalazina tópica (5-ASA). Una revisión sistemática de la base de datos Cochrane de 38 ensayos clínicos de tratamiento de proctitis y colitis izquierda confirmó la superioridad de esta terapia sobre placebo para la inducción de mejoría sintomática, endoscópica e histológica y la remisión10. La razón de momios pareados (RMP) para remisión sintomática fue de 8.3 (8 estudios, IC del 95% 4.28 a 16.12; p<0.00001), para remisión endoscópica fue de 5.3 (7 estudios, IC del 95% 3.15 a 8.92; p<0.00001) y para remisión histológica fue de 6.3 (5 estudios, IC del 95% 2.74 a 14.40; p<0.0001). Los supositorios son más apropiados que los enemas en pacientes con proctitis, ya que se dirigen al sitio de inflamación (solamente el 40% de los enemas de espuma y el 10% de los enemas líquidos pueden detectarse en el recto después de 4h)11. No hay mayor respuesta a la dosis en la terapia tópica por arriba de una dosis de 1g de mesalazina diariamente. La terapia con supositorios una vez al día es tan efectiva como la terapia en dosis divididas12,13.
La mesalazina tópica es más efectiva que los esteroides tópicos, ya sea que se evalúa la remisión sintomática (RM 2.42, IC del 95% 1.72-3.41), la remisión endoscópica (RM 1.89, IC del 95% 1.29-2.76) o la remisión histológica (RM 2.03, IC del 95% 1.28-3.20)14. Los resultados de este metaanálisis fueron confirmados en la revisión sistemática de la base de datos Cochrane8. Por consiguiente, los esteroides tópicos deberían reservarse como terapia de segunda línea para los pacientes que son intolerantes a mesalazina tópica15.
La mesalazina tópica es más efectiva que la mesalazina oral sola para proctitis16. No obstante, al utilizar únicamente una terapia de mesalazina oral, 3.6g de una preparación con perfil de liberación dependiente del pH fue más efectiva que dosis más bajas o que placebo17. La combinación de mesalazina oral y tópica parece ser más efectiva que cualquiera de las 2 por sí solas en pacientes con enfermedad que se extiende a <50cm del borde anal18. No hay estudios sobre terapias combinadas enfocadas a proctitis. La combinación de mesalazina tópica y esteroides tópicos también ayuda: los enemas de dipropionato de beclometasona (3mg) y mesalazina (2g) combinados produjeron mejorías clínicas, endoscópicas e histológicas significativamente mayores que cualquiera de los agentes por sí solos19. A los pacientes que no logran mejorar con la administración de mesalazina oral/tópica y corticosteroides tópicos se les debería agregar tratamiento con prednisona oral. El tratamiento de la proctitis refractaria se comenta en la sección 1.2.2.
5.2.2. Colitis izquierdaDeclaración 5B de la ECCO
La colitis izquierda leve a moderada debería tratarse inicialmente con enemas de aminosalicilatos (1g/día) [EL1b, RG B] combinado con mesalazina oral >2 g/día [EL1a, RGA]. La terapia tópica con esteroides o aminosalicilatos solos [EL1b, RG B], así como la monoterapia con aminosalicilatos orales [EL1a, RGA] es menos efectiva que la terapia con 5-ASA oral combinada con terapia tópica. La terapia con mesalazina tópica es más efectiva que los esteroides tópicos [EL1a, RGA]. La administración una vez al día de 5-ASA es tan efectiva como la administración en dosis divididas [EL1b, RGA]. Los corticosteroides sistémicos son apropiados si los síntomas de la CUCI no responden a mesalazina [EL1b, RGC]. La colitis izquierda grave generalmente es una indicación de hospitalización para un tratamiento intensivo con terapia sistémica [EL1b, RGB]
Aunque la mayoría de los estudios terapéuticos de CUCI leve a moderada incluyen a pacientes con cualquier distribución de la enfermedad que no sea proctitis, existe una clara evidencia de que tanto la terapia con mesalazina oral como la tópica son efectivas para la colitis izquierda comparada con placebo10,20. La terapia de primera línea para colitis izquierda de leve a moderada es la terapia combinada de mesalazina oral y tópica15. Esta estrategia se ha investigado en un solo estudio de 60 pacientes con colitis distal que demostró que la terapia combinada era más efectiva y surtía efecto más rápidamente que la terapia oral o la tópica por sí solas18. Un mayor apoyo para el uso de la terapia con mesalazina oral y rectal combinadas en pacientes con colitis izquierda surge de una extrapolación de un estudio de terapia combinada para colitis extensa21. Además, existe evidencia de que la terapia tópica logra mayores concentraciones de 5-ASA en la mucosa rectal que la terapia oral22 y se asocia con mejores resultados clínicos22,23.
El resultado de los enemas de espuma de mesalazina no es inferior al de los enemas líquidos en la inducción de la remisión24, de modo que cualquiera de ellos es un tratamiento apropiado para la colitis izquierda. Los enemas de pequeño volumen no son inferiores a los enemas de gran volumen en pacientes con colitis izquierda y podrían tolerarse mejor25. Aunque varios metaanálisis han confirmado la superioridad de 5-ASA rectal sobre los corticosteroides rectales10,14, un metaanálisis reciente de 3 estudios ha sugerido que el dipropionato de beclometasona rectal tiene un efecto equivalente al de 5-ASA rectal26.
No se ha demostrado que la mesalazina oral sea más efectiva que la sulfasalazina oral (RM 0.83, IC del 95% 0.60-1.13 para la mejoría o la remisión clínica), pero se tolera mejor27. Una revisión sistemática inicial de 9 estudios controlados con placebo de aminosalicilatos orales para CUCI activa mostró que la tasa de remisión global fue de solamente el 20%28. No obstante, se han publicado desde entonces estudios adicionales controlados con placebo de una formulación de mesalazina de matriz múltiple para CUCI leve a moderada29,30, así como un análisis combinado31. Estos incluyeron 626 pacientes y mostraron tasas de remisión después de 8 semanas de terapia de hasta el 40% con evidencia de cicatrización de la mucosa en el 32%. Algo relevante es que estos fueron los primeros estudios en demostrar que la administración una vez al día es tan efectiva en la inducción de la remisión en CUCI leve a moderado como una dosis total equivalente administrada 2 veces al día30. Este hallazgo se confirmó en un estudio doble ciego, con doble simulación, aleatorizado de no inferioridad de 3g/día de gránulos de mesalazina administrados ya sea una vez al día o como 1g 3 veces al día32. Efectivamente, en el subgrupo de 197 pacientes con colitis izquierda la remisión clínica fue más frecuente a la semana 8 en el grupo de administración una vez al día en comparación con el grupo de dosis divididas (86% vs 73%; p=0.0298). Por lo tanto, se prefiere la administración una vez al día de mesalazina en pacientes con colitis izquierda. El beneficio adicional potencial de combinar mesalazina oral una vez al día con un enema de mesalazina no se ha evaluado en un estudio clínico.
Un metaanálisis de mesalazina para CUCI activa confirma la sugerencia27,33 de que existe una dosis-respuesta a la mesalazina, en la que las dosis de ≥2.0g/día son más efectivas que las dosis <2.0g/día para la inducción de la remisión (RR [riesgo relativo]=0.91; IC del 95% 0.85-0.98)20. Se evaluó el beneficio clínico adicional de dosis mayores a 2g/día en el estudio ASCENDII en 268 pacientes con enfermedad moderada, de los cuales la mitad tenían enfermedad distal33. Las respuestas al tratamiento fueron del 71.8% en el grupo de 4.8g y del 59.2% en el grupo de 2.4g (p=0.036), aunque las tasas de remisión fueron de solamente del 20.2 y del 17.7%, respectivamente (NS [no significativo])33. Las tasas de cicatrización de la mucosa en la semana 6 fueron más altas en el grupo de 4.8g/día34. El estudio ASCENDIII confirmó la no inferioridad y seguridad de 4.8g/día de mesalazina administrados en tabletas de 800mg en comparación con 2.4g/día administrados como tabletas de 400mg, en términos del logro de respuesta clínica a las 6 semanas, y también sugirió un beneficio de la estrategia de dosis más altas para la inducción de la remisión (43% vs 35%; p=0.04)35. No obstante, el estudio con mesalazina MMX (de matriz múltiple) no mostró algún beneficio adicional de la administración durante 8 semanas de 4.8g/día en comparación con 2.4g/día30. Por lo tanto, se recomiendan dosis de al menos 2g de mesalazina por día.
El umbral para la introducción de esteroides orales en pacientes con colitis izquierda leve a moderada depende de la respuesta y tolerancia a mesalazina, la preferencia del paciente y la práctica del médico. El equilibrio entre el tiempo de respuesta deseado y los efectos secundarios inducidos por los esteroides debe discutirse con el paciente. Se puede tomar una guía del tiempo esperado para lograr una respuesta con mesalazina oral de los estudios clínicos fundamentales (que incluyeron pacientes con colitis extensa, así como colitis izquierda). En el estudio ASCENDII, la mediana de tiempo hasta el cese del sangrado rectal fue de 9días en pacientes que recibieron 4.8g de mesalazina/día y de 16días en los que recibieron 2.4g/día33. De forma similar, el tiempo transcurrido hasta el primer día sin sangrado rectal fue de 7días para los pacientes que recibieron dosis de 4.8g/día de mesalazina MMX, aunque se requirieron 37-45días de terapia antes de alcanzar una remisión completa sostenida29,30. La combinación de mesalazina oral y rectal reduce el tiempo que transcurre hasta el cese del sangrado rectal en comparación con la terapia oral sola21. Por lo tanto, si los síntomas de un paciente empeoran, el sangrado rectal persiste más allá de 10-14días o no se ha logrado un alivio sostenido de todos los síntomas después de 40días de terapia apropiada con mesalazina, debería iniciarse una terapia adicional. Normalmente, esto significaría agregar terapia con corticosteroides orales. Sin embargo, existen datos de estudios abiertos que sugieren que una proporción significativa de pacientes que no han respondido a la administración durante 8semanas de mesalazina oral pueden entrar en remisión clínica con 8semanas adicionales de 4.8g de mesalazina MMx independientemente del régimen de dosificación inicial36.
5.2.3. Colitis extensaDeclaración 5C de la ECCO
La colitis extensa leve a moderada debería tratarse inicialmente con dosis >2g/día de 5-ASA oral [EL1a, RGA], la cual debería combinarse con mesalazina tópica para aumentar las tasas de remisión, si es tolerada [EL1b, RGA]. La administración de 5-ASA una vez al día es tan efectiva como las dosis divididas [EL1b, RGA]. Los corticosteroides sistémicos son apropiados si los síntomas de colitis activa no responden a mesalazina [EL1b, RGC]. La colitis extensa grave es una indicación para hospitalización para tratamiento intensivo [EL1b, RGB]
Debido a que la mayoría de los estudios clínicos en CUCI leve a moderada incluyen pacientes tanto con pancolitis como con colitis izquierda, gran parte de la base de evidencias para esta declaración se comenta en la sección 1.2.2. La mesalazina oral es claramente más efectiva que placebo para la inducción de la remisión de la colitis extensa leve a moderada20,27,37. El beneficio de combinar mesalazina oral y rectal se demostró en un estudio de 116 pacientes aleatorizados a 4g/día de mesalazina oral con un enema de mesalazina de 1g vs mesalazina oral con un enema de placebo21. La mesalazina oral y rectal combinada alcanzó la remisión clínica en la semana 8 en el 64% de los pacientes en comparación con el 43% de pacientes con terapia de mesalazina oral sola (p=0.03)21. La mesalazina una vez al día es tan efectiva como las dosis divididas en pacientes con colitis extensa30,32. El fracaso en la respuesta a mesalazina en enfermedad leve o moderada es una indicación para iniciar la administración de prednisona oral. De forma similar, si un paciente al que ya se le administran >2g/día de mesalazina o inmunomoduladores como terapia de mantenimiento tiene una recaída, el tratamiento con esteroides se considera apropiado.
La evidencia del beneficio de la terapia con corticosteroides orales proviene de 2 estudios tempranos de CUCI activa que incluyeron pacientes con colitis extensa. La prednisona oral (iniciando con 40mg al día combinados con enemas de esteroides) indujo la remisión en el 76% de los 118 pacientes con enfermedad leve a moderada al cabo de 2 semanas, en comparación con el 52% de los pacientes tratados con 8g/día de sulfasalazina más enemas de esteroides38. Hallazgos similares fueron reportados por Lennard-Jones39, quienes encontraron que la combinación de esteroides orales y rectales es mejor que cualquiera de ellos por sí solos. Un régimen apropiado para la enfermedad moderada es de 40mg/día de prednisona durante una semana, reduciéndola en 5mg/día cada semana, lo que resulta en un régimen de 8 semanas. Se utilizan muchos regímenes diferentes, pero es prudente tener un enfoque estándar en cualquier centro individual, de modo que la dependencia a esteroides sea reconocida en una etapa temprana y se facilite la decisión de iniciar inmunomoduladores. Los regímenes más cortos (<3 semanas) se asocian con una recaída temprana, y las dosis de prednisona ≤15mg al día son ineficaces para la enfermedad activa40.
La eficacia de la budesonida en CUCI activa fue objeto de una revisión sistemática de la base de datos Cochrane de 3 estudios que concluyó que la budesonida oral tenía una probabilidad significativamente menor de inducir la remisión clínica que mesalazina oral (RR 0.72, IC del 95% 0.57 a 0.91) y no tenía beneficios sobre placebo (RR 1.41, IC del 95% 0.59 a 3.39)41. Por lo tanto, la budesonida en su formulación actual no se recomienda en la práctica clínica de rutina. Se están haciendo disponibles las preparaciones de esteroides orales tales como dipropionato de beclometasona o budesonida con un mecanismo de liberación en el colon y una baja biodisponibilidad sistémica. Un estudio amplio con 177 pacientes con colitis izquierda o extensa activa reportó que 5mg/día de dipropionato de beclometasona tuvieron un efecto similar al de 2.4g de mesalazina sin los efectos secundarios de los esteroides sistémicos42. Una innovadora preparación MMX de budesonida ha completado recientemente estudios de faseiii con datos preliminares que sugieren un beneficio significativo sobre placebo para la inducción de la remisión de la CUCI43.
5.2.4. CUCI grave de cualquier extensiónLa CUCI grave es una afección potencialmente mortal. Los datos de prevalencia histórica demuestran que 47/250 (18.8%) de las exacerbaciones iniciales de la enfermedad son graves y que 109/619 (17.6%) de todos los pacientes tienen un ataque grave, según lo definido por los criterios en la Declaración 1D, en alguna etapa en el curso de su enfermedad44. La comprensión de las implicaciones de las estrategias médicas y quirúrgicas actuales requiere el conocimiento del contexto histórico. En 1933, 16/21 (75%) pacientes murieron dentro del primer año posterior a la presentación aguda de CUCI45 y en 1950 se reportó una mortalidad del 22% entre 129 casos en el primer año después del diagnóstico46. El estudio clínico fundamental de la terapia con esteroides para CUCI grave en los años cincuenta reportó una mortalidad del 7% en aquellos pacientes tratados con corticosteroides en comparación con el 24% en el grupo de placebo3. La auditoría de EII de 2008 en el Reino Unido reportó una mortalidad del 2.9% en pacientes ingresados con CUCI grave, aunque puede ser tan baja como <1% en centros especializados47. La tasa de respuesta a esteroides intravenosos (i.v.) apropiadamente administrados no ha cambiado en el transcurso de los últimos 30 años4. Por lo tanto, es probable que la reducción en la mortalidad reportada en la serie de casos recientes refleje las mejorías en la atención de los pacientes con CUCI grave y la intervención quirúrgica oportuna cuando es apropiado. Por lo tanto, los participantes del Consenso consideran que todos los pacientes que cumplen con los criterios de CUCI grave deberían hospitalizarse para recibir tratamiento intensivo bajo la atención de un equipo multidisciplinario que incluya un especialista gastroenterólogo y un cirujano colorrectal.
Todos los pacientes ingresados con CUCI grave requieren estudios apropiadas para confirmar el diagnóstico y descartar una infección intestinal48. Los corticosteroides i.v. siguen siendo el pilar de la terapia convencional49. Es esencial asegurar que las alternativas terapéuticas de rescate en la enfermedad refractaria a esteroides (ciclosporina, tacrolimus o infliximab) se consideren de forma temprana (durante o alrededor del día 3 de la terapia con esteroides) y que el proceso de toma de decisiones no se demore. Los pacientes que continúan con terapia médica ineficaz, incluyendo corticosteroides, sufren de una alta morbilidad asociada con el retraso en las cirugías50,51. Por lo tanto, uno de los principales problemas clínicos sigue siendo cómo identificar en una etapa temprana a los pacientes que probablemente requieran una colectomía y cuándo iniciar la terapia médica de rescate. Los 2 no son mutuamente excluyentes y el tratamiento exige un juicio clínico cuidadoso.
5.2.4.2. Terapia convencionalLos corticosteroides se administran generalmente de forma intravenosa utilizando 60mg/24h de metilprednisona o 100mg de hidrocortisona 4 veces al día. Dosis más altas no son más efectivas, pero dosis más bajas son menos efectivas4,52. La inyección en bolo es tan efectiva como la infusión continua53. El tratamiento debería administrarse durante un periodo definido, ya que extender la terapia más allá de 7 a 10 días no produce beneficios adicionales4. Una revisión sistemática de 32 estudios de terapia con esteroides para la CUCI grave aguda que incluyó a 1991 pacientes entre los años 1974 y 2006 reportó una respuesta global a los esteroides (hidrocortisona, metilprednisona o betametasona por vía intravenosa) del 67% (IC del 95% 65-69%)4. De los 1991 pacientes, 565 (29%, IC del 95% 28-31%) tuvieron que ser intervenidos para colectomía. La mortalidad fue de 1% (22/1991, IC del 95% 0.7-1.6%) y ninguno de estos resultados cambió entre 1974 y 2006 (R2=0.07, p=0.8). Debido a una heterogeneidad considerable, no fue posible distinguir entre las respuestas completas y parciales a los esteroides.
Un pequeño estudio clínico aleatorizado demostró que la monoterapia con ciclosporina (4mg/kg/día de ciclosporina administrada por vía intravenosa) era tan efectiva como 40mg/día de metilprednisona intravenosa para la CUCI grave. Se reportó una respuesta clínica en 10/15 pacientes que recibieron ciclosporina versus 8/15 pacientes que recibieron esteroides54. Además, la mitad de todos los pacientes en otro estudio que comparó dosis bajas con dosis altas de ciclosporina55 también recibieron monoterapia con ciclosporina, sin esteroides i.v. concomitantes. En consecuencia, la monoterapia con ciclosporina (normalmente de 2mg/kg/día) es una opción útil en aquellos pacientes con CUCI grave en los que es mejor no utilizar los esteroides, tales como aquellos que son susceptibles a psicosis inducida por esteroides, pacientes con osteoporosis concomitante o aquellos con diabetes mal controlada.
Otras medidas que se consideran apropiadas, además de los esteroides i.v., incluyen:
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Líquidos i.v. y reemplazo de electrólitos para corregir y prevenir la deshidratación o un desequilibrio electrolítico. Es casi invariablemente necesario un aporte complementario de potasio de al menos 60mmol/día. La hipokalemia y la hipomagnesemia pueden provocar megacolon tóxico56.
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Sigmoidoscopia flexible limitada sin preparación y biopsia para confirmar el diagnóstico y descartar la infección por citomegalovirus57,58, la cual se asocia frecuentemente con un curso de la enfermedad refractario a esteroides59 y requiere tratamiento apropiado60.
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Coprocultivos y pruebas para toxina de C.difficile coexistente, que se está volviendo más prevalente en pacientes ingresados con CUCI grave y se asocia con un aumento en la morbilidad, en la mortalidad y en los costos de la atención médica61-64. Si se detecta, debe administrarse una terapia antibiótica apropiada. Debe considerarse la interrupción de la terapia inmunosupresora donde sea posible65, aunque esto puede no ser siempre apropiado60.
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Heparina de bajo peso molecular profiláctica subcutánea para reducir el riesgo de tromboembolia que, según se ha demostrado, es mayor en pacientes con EII en comparación con los controles, especialmente durante una exacerbación de la enfermedad y no está relacionado con otros factores de riesgo tromboembólico66,67.
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Apoyo nutricional si el paciente presenta desnutrición. La nutrición enteral es muy apropiada y se asocia con un número significativamente menor de complicaciones que con la nutrición parenteral en la CUCI aguda (9% vs 35%)68. El reposo intestinal en el transcurso de la nutrición parenteral no altera el resultado clínico69.
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Retiro de fármacos anticolinérgicos, antidiarreicos, AINE y opiáceos, que pueden aumentar el riesgo de megacolon tóxico56,70,71.
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Terapia tópica (corticosteroides o mesalazina) si se tolera y se retiene, aunque no ha habido estudios sistemáticos en CUCI grave49.
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Antibióticos solamente si se está considerando una infección (como en el caso de un primer ataque agudo de corta duración, después de una hospitalización reciente o después de viajar a un área en la que la amibiasis sea endémica), o inmediatamente antes de una cirugía. Estudios controlados de metronidazol, tobramicina, ciprofloxacino o vancomicina orales o i.v. en CUCI aguda no han mostrado un beneficio consistente adicional a la terapia convencional72-74.
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Transfusiones de sangre para mantener la hemoglobina por arriba de 8-10g/dl.
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Es esencial un enfoque multidisciplinario que incluya gastroenterólogos y cirujanos colorrectales que atienden al paciente.
Declaración 5F de la ECCO
La respuesta a los esteroides i.v. se evalúa más objetivamente alrededor del tercer día [EL2b, RGB]. Las opciones de tratamiento, incluyendo la colectomía, deberían discutirse con los pacientes con CUCI grave que no responden a los esteroides i.v.. La terapia de segunda línea, ya sea con ciclosporina [EL1b, RGB], infliximab [EL1b, RGB] o tacrolimus [EL4, RGC] puede ser apropiada. Si no hay una mejoría al cabo de 4-7 días de terapia de rescate, se recomienda la colectomía [EL4, RGC]. La terapia médica de tercera línea puede considerarse en un centro especializado [EL4, RGC]
El momento oportuno para realizar una colectomía en CUCI grave continúa siendo una de las decisiones más difíciles que debe tomar un gastroenterólogo. En el pasado reciente se han publicado estudios clínicos de diferentes terapias de rescate para pacientes con CUCI grave refractaria a esteroides i.v.. Sin embargo, es importante que los médicos no cedan ante el comprensible deseo del paciente de demorar la cirugía con regímenes de terapia inapropiados o indebidamente prolongados, ya que esto aumentará la morbimortalidad asociadas con la cirugía subsecuente50,51. Por lo tanto, las preguntas importantes que deben considerarse y tratarse con el paciente incluyen:
- 1)
¿Puede preverse quién no logrará responder a los corticosteroides i.v. de forma temprana, de modo que pueda iniciarse una terapia de último recurso oportunamente?
- 2)
Las terapias de rescate disponibles (inhibidores de calcineurina o infliximab) ¿son igualmente efectivas? ¿Existen subgrupos de pacientes en los que se prefiera una estrategia sobre la otra?
- 3)
¿Cuándo debería evaluarse la respuesta a la terapia de rescate? Y si un paciente no logra responder a una terapia de rescate, ¿debería iniciarse una segunda terapia?
Se requieren medidas simples y objetivas para ayudar en la toma de decisiones. Los factores que predicen la necesidad de una colectomía en la CUCI grave pueden dividirse, en términos generales, en marcadores clínicos, bioquímicos y radiológicos. Varios sistemas de puntuación en la práctica clínica utilizan una combinación de marcadores clínicos y bioquímicos5 (para una revisión, ver Travis et al.75). Los polimorfismos genéticos tienen el potencial de predecir el resultado clínico de la enfermedad en un individuo desde el momento del diagnóstico76,77, pero no pueden utilizarse para la toma de decisiones cuando la colectomía es inminente. Además de motivar la decisión de iniciar la terapia de rescate, el cumplir con los criterios de fracaso de los esteroides con uno de estos índices predictivos debería exigir una consulta quirúrgica y la evaluación por parte de un especialista en estomas, si esto no se ha hecho todavía.
- •
Los marcadores clínicos dependen de medidas tales como la frecuencia de las deposiciones o de la presencia de pirexia. Una frecuencia de deposiciones de >12/día en el día 2 con corticosteroides i.v. se asoció con una tasa de colectomía del 55%78, en tanto que una frecuencia de deposiciones >8/día o una frecuencia de deposiciones de entre 3 y 8 junto con una PCR>45 mg/l al día 3 pronosticaron colectomía en el 85% en dicho ingreso: los Criterios de Oxford5. De forma similar, una frecuencia de deposiciones×0.14 PCR de ≥8 el día 3 pronosticó colectomía en el 75%: el índice de Suecia79.
- •
Los marcadores bioquímicos incluyen una PCR alta y albúmina y pH bajos. Una VSG >75 o pirexia >38°C al momento del ingreso se asoció con un aumento de 5-9 veces de necesidad de colectomía en un estudio prospectivo de 67 pacientes80. En este estudio, la falta de respuesta a los esteroides fue prevista por una reducción de <40% en la frecuencia de las deposiciones al cabo de 5 días. No obstante, los pacientes (y sus médicos) prefieren conocer una estimación absoluta de la probabilidad de una colectomía, más que medidas relativas.
- •
Los criterios radiológicos/endoscópicos incluyen la presencia de dilatación del colon >5.5cm (asociada con una necesidad del 75% de colectomía) o islas de mucosa en una radiografía abdominal simple (colectomía en el 75% de los pacientes)78. Un estudio retrospectivo reportó que la presencia de íleo (indicado por 3 o más asas de intestino delgado con presencia gas) se asoció con colectomía en el 73% de los pacientes81. La profundidad de la ulceración colónica después de una insuflación suave de aire identificó 42/49 pacientes con úlceras profundas que se asociaron con la necesidad de una colectomía82, pero esto no se utiliza ampliamente en la práctica clínica. Los hallazgos endoscópicos al momento de la hospitalización también pueden prever la necesidad de una colonoscopia (aunque los pacientes con CUCI grave no deberían someterse a una colonoscopia completa debido al aumento en el riesgo de perforación). Así, 43/46 (93%) pacientes con úlceras graves tuvieron que ser sometidos a colectomía en comparación con 10/39 (26%) de los pacientes sin dichas lesiones83. Un estudio retrospectivo de 167 pacientes, de los cuales una proporción alta (40%) llegó a colectomía, desarrolló una puntuación numérica que combina la frecuencia media de deposiciones en el transcurso de 3 días, la presencia o ausencia de dilatación colónica y la hipoalbuminemia (<30g/l) al momento del ingreso hospitalario, que se asoció con la necesidad de colectomía hasta en el 85%84.
Dos estudios controlados con placebo han confirmado la eficacia de la ciclosporina en el tratamiento de CUCI grave54,85. El estudio de Lichtiger incluyó solamente pacientes que tuvieron fracaso al tratamiento con corticosteroides i.v.85. Nueve de los 11 pacientes que tuvieron fracaso con esteroides mejoraron al administrarles 4mg/kg/día de ciclosporina i.v., mientras que los 9 que recibieron placebo no lograron mejoría (RR 0.18, IC del 95% 0.05-0.64). En otro estudio, 73 pacientes fueron aleatorizados para recibir 2 o 4mg/kg de ciclosporina i.v.55. Las tasas de respuesta al cabo de 8 días fueron similares en ambos grupos (83 y 82%, respectivamente); el 9% fueron sometidos a colectomía en el grupo de 2mg/kg y el 13% en el grupo de 4mg/kg. Aunque no todos los pacientes presentaban fracaso con corticosteroides i.v. al inicio del ensayo, 2mg/kg/día se ha convertido en la dosis estándar utilizada en la práctica clínica actual. Al combinar los resultados de estudios clínicos controlados y no controlados, entre el 76 y el 85% de los pacientes responderán a ciclosporina i.v. y se podrá evitar la colectomía a corto plazo54,55,85-87. Estos resultados sugieren una mediana de tiempo hasta la respuesta de 4 días, que permite una colectomía oportuna en pacientes no respondedores55. Sin embargo, el estrecho índice terapéutico de la ciclosporina y su perfil de efectos secundarios (incluyendo tasas de mortalidad del 3-4%) tienen una aceptabilidad limitada, a tal grado que en la auditoría nacional de EII de 2008 en el Reino Unido solamente el 24% de los pacientes ingresados con CUCI grave refractaria a esteroides recibieron ciclosporina. Una revisión Cochrane88 concluyó que los números en los estudios controlados eran tan bajos que había una evidencia limitada de que la ciclosporina fuera más efectiva que el tratamiento estándar por sí solo para la CUCI grave.
La renuencia a utilizar ciclosporina en este grupo de pacientes también podría reflejar las inquietudes acerca de su capacidad de evitar la colectomía a largo plazo. En 2 series de casos, el 58% de 76 pacientes89 y el 88% de 142 pacientes87 fueron sometidos a colectomía en el transcurso de 7 años. Una revisión de un solo centro del resultado clínico a largo plazo de 71 pacientes tratados con ciclosporina i.v. para CUCI grave reportó que la transición satisfactoria a terapia con tiopurina oral fue un factor significativo en la prevención de una futura colectomía (RM 0.01, IC del 95% 0.001-0.09, p<0.0001)90. La transición satisfactoria a terapia con tiopurina y no haber recibido tratamiento previo con tiopurinas al inicio se han confirmado como factores que reducen el riesgo de colectomía a largo plazo en este grupo de pacientes87,91,92. Por lo tanto, los pacientes que tienen CUCI refractaria a una terapia apropiada con tiopurina pueden ser candidatos menos adecuados para la terapia de rescate con ciclosporina.
5.2.5.2. TacrolimusTacrolimus es un inhibidor de calcineurina que actúa a través de un mecanismo similar al de la ciclosporina (sección 5.4.7). Un estudio aleatorizado controlado con placebo de 2 estrategias de dosificación de tacrolimus ha mostrado un beneficio significativo comparado con el placebo en pacientes con CUCI93. Este incluyó 24/60 pacientes con CUCI grave. Ningún paciente entró en remisión completa en ningún grupo. Se observó una respuesta parcial en el 67% (4/6) de los pacientes que recibieron tacrolimus ajustado a niveles mínimos de 10-15ng/ml, el 50% (5/10) de los pacientes ajustados a niveles mínimos de 5-10ng/ml y el 18% (2/11) de los pacientes que recibieron placebo (p=NS). Este estudio claramente no tenía la potencia estadística suficiente para detectar una diferencia en pacientes con CUCI grave. No obstante, series de casos clínicos han mostrado resultados ampliamente similares con ciclosporina después de la administración tanto i.v. (0.01 a 0.02mg/kg) como oral (0.1 a 0.2mg/kg)94-96. Se ha reportado que la supervivencia acumulativa libre de colectomía a largo plazo en pacientes con CUCI tratados con tacrolimus es del 57% a los 44 meses, aunque esto incluyó una población muy heterogénea97.
5.2.5.3. InfliximabSe ha demostrado también que infliximab (IFX) como dosis única (5mg/kg) es un tratamiento de rescate efectivo en pacientes con CUCI grave refractaria a esteroides i.v. Un estudio controlado aleatorizado fundamental, pero pequeño, incluyó 45 pacientes (24 recibieron IFX y 21 placebo), todos ellos tratados inicialmente con betametasona i.v.98. Las tasas de colectomía a los 3 meses fueron significativamente más bajas en pacientes que recibieron IFX que en los que recibieron placebo (7/24 vs 14/21: p=0.017; RM 4.9, IC del 95% 1.4-17). Se utilizaron 2 puntuaciones diferentes para identificar a los pacientes antes de que fueran aleatorizados a IFX o placebo. Los pacientes con enfermedad menos activa que fueron aleatorizados después de 5-7 días de esteroides i.v. parecieron beneficiarse más que los pacientes con enfermedad más grave aleatorizados el día 3. Un estudio piloto previo y una revisión retrospectiva de IFX para CUCI grave aguda refractaria a esteroides han mostrado resultados variables99,100. El seguimiento a largo plazo de pacientes en el estudio controlado con placebo reveló una tasa de colectomía al cabo de 3 años de 12/24 (50%) pacientes que recibieron IFX y 16/21 (76%) que recibieron placebo (p=0.012), aunque el uso de terapia con tiopurina no fue controlado y difirió entre grupos101. Series de casos clínicos reportan tasas de colectomía del 20, del 33, del 57 o del 75% después de IFX para CUCI refractaria a esteroides i.v.100,102-104. Pocos estudios han evaluado predictores de respuesta a IFX en pacientes con enfermedad grave refractaria a corticosteroides. Un estudio que incluyó pacientes con enfermedad moderada y grave reportó un incremento en la respuesta a corto plazo en pacientes con gran actividad de la enfermedad al inicio del estudio y en pacientes que eran seronegativos para ANCA o eran homocigóticos para las variantes que aumentan el riesgo de EII en el gen IL23R105. Un estudio retrospectivo de 83 pacientes italianos sugiere que los pacientes que reciben una sola infusión tienen más probabilidad de necesitar colectomía al cabo de 2 meses que los que reciben 2 o más infusiones (9/26 en comparación con 3/57; p=0.001, RM=9.53)106.
5.2.5.4. Selección entre inhibidores de calcineurina e infliximabUna revisión retrospectiva de 2 cohortes de pacientes que recibían terapia de rescate para CUCI grave refractaria a esteroides (49 tratados con IFX y 43 con ciclosporina) sugiere una tasa de colectomía inmediata más baja en el grupo que recibió ciclosporina107. Después de ajustar para factores potenciales de confusión, el análisis de regresión de Cox dio como resultado razón de riesgo para el riesgo de colectomía en pacientes tratados con IFX de 11.2 (IC del 95% 2.4-53.1, p=0.002) en 3 meses y de 3.0 (IC del 95% 1.1-8.2, p=0.030) a los 12 meses en comparación con los pacientes tratados con ciclosporina. En contraste, el estudio abierto CYSIF aleatorizó 111 pacientes vírgenes a tiopurinas con CUCI grave (puntuación Lichtiger >10) a pesar de 5 días de esteroides i.v., a ciclosporina i.v. en dosis de 2mg/kg/día durante 8 días (niveles de 150-250ng/ml) seguidos de 4mg/kg/día de terapia oral o a IFX a dosis de 5mg/kg en las semanas 0, 2 y 6108. Todos los pacientes que respondieron al día 7 recibieron azatioprina oral y se les redujo la dosis de esteroides gradualmente a partir del día 8. Inicialmente el estudio tuvo potencia estadística para demostrar menos fracaso del tratamiento con ciclosporina que con IFX entre los días 7 y 98 (falta de respuesta al día 7, recaída entre el día 7 y 98, falta de remisión libre de esteroides al día 98, colectomía o interrupción del tratamiento antes del día 98). Aproximadamente el 85% de los pacientes en ambos grupos respondieron al tratamiento al día 7. El fracaso del tratamiento en el día 98 (el objetivo primario) se reportó en el 60% de los pacientes en el grupo que recibió ciclosporina en comparación con el 54% de pacientes en el grupo que recibió IFX (diferencia en el tratamiento del 6.4%, IC del 95% −12 a 24.8%, p=0.49). Las tasas de colectomía en el día 98 en el grupo que recibió ciclosporina versus el grupo de IFX fueron del 18 y del 21%, respectivamente (p=0.66)108. Los eventos adversos serios fueron más comunes en el grupo de IFX (17/56, vs 9/55 que recibieron ciclosporina), con 9 infecciones serias en total dentro de los 98 días del estudio, pero las diferencias no fueron estadísticamente significativas. Un paciente que recibió ciclosporina murió por infarto de miocardio. Un gran estudio clínico pragmático con base en el Reino Unido (CONSTRUCT), en el que se utilizan criterios de valoración económicos, de calidad de vida y salud, todavía está reclutando pacientes (2012). Así, a la fecha no existen estudios aleatorizados que comparen los 2 fármacos y que muestren ventajas claras de una estrategia sobre la otra.
Por lo tanto, en ausencia de una contraindicación absoluta o relativa para alguna estrategia en particular, deberían considerarse las circunstancias individuales de cada paciente al momento de decidir entre las opciones de terapia de rescate. La ciclosporina i.v. deberá evitarse en pacientes con colesterol o magnesio bajo en vista del aumento en la incidencia de efectos secundarios neurológicos en este grupo de pacientes. Si un paciente tiene CUCI grave a pesar de estar en tratamiento con un inmodulador a una dosis y duración apropiadas, es importante considerar si hay opciones para el mantenimiento de la remisión a largo plazo. El beneficio a largo plazo de IFX como terapia de mantenimiento en estas circunstancias no se ha sometido a prueba en un estudio controlado, ya que estos pacientes son una población diferente a los pacientes reclutados en los estudios ACT1 y 2109. En esta situación, los riesgos, así como el beneficio potencial, de aplazar (o incluso evitar) la colectomía requieren una discusión cuidadosa con los pacientes individualmente. Muchos gastroenterólogos estarán más familiarizados con el perfil de eventos adversos de IFX en comparación con ciclosporina o tacrolimus. Sin embargo, la vida media corta de la ciclosporina le da una ventaja potencial sobre IFX. En caso de que la terapia de rescate fracase y se requiera colectomía, la ciclosporina se eliminará de la circulación mucho más rápidamente que el IFX. Esto puede tener ventajas considerando que las complicaciones sépticas son la causa principal de morbimortalidad postoperatorias100. No obstante, el uso prolongado de corticosteroides parece seguir siendo el principal factor de riesgo para complicaciones postoperatorias después de la colectomía110. Una serie pequeña de casos clínicos reportó que la ciclosporina no aumentó el riesgo de complicaciones luego de la colectomía111. En contraste, existe un debate en curso con respecto a si IFX aumenta el riesgo de complicaciones quirúrgicas112-120, y no hay datos disponibles que se relacionen solamente con la colectomía de emergencia para pacientes con CUCI grave (ver sección 7.6.3, Declaración 7V).
5.2.5.5. Terapia médica de tercera líneaEn general únicamente debería considerarse un solo intento de terapia de rescate con un inhibidor de calcineurina o IFX antes de referir para colectomía. No obstante, se ha reportado éxito en el tratamiento para el uso en secuencia de inhibidores de calcineurina e IFX después de corticosteroides i.v. Los reportes iniciales de pacientes que recibieron ciclosporina después de IFX o viceversa para CUCI grave refractaria a tratamiento sugirieron una tasa inaceptable de morbimortalidad115. No obstante, una cohorte más reciente de Francia evaluó el resultado clínico después de la terapia médica de tercera línea en 86 pacientes, la mayoría de los cuales recibieron ciclosporina seguida de IFX116. La probabilidad de supervivencia libre de colectomía (±EE [error estándar]) fue de 61.3±5.3% a los 3 meses y 41.3±5.6% a los 12 meses, aunque la remisión clínica fue alcanzada solamente en el 30% y las tasas de colectomía en 3 años fueron del 63%. Se ha reportado remisión en el 25-50% de los pacientes que recibieron IFX para CUCI grave refractaria a tacrolimus, aunque no todos estos pacientes fueron hospitalizados117,118. Por lo tanto, en casos muy bien seleccionados, después de una cuidadosa discusión entre el paciente, el gastroenterólogo y el cirujano colorrectal, la terapia médica de tercera línea puede considerarse en un centro de referencia especializado.
5.2.6. Dilatación tóxica y complicaciones de la CUCI grave5.2.6.1. Megacolon tóxicoLa dilatación tóxica (megacolon) se define como la dilatación total o por segmentos no obstructiva del colon ≥5.5cm asociada con toxicidad sistémica56. Aunque no se ha reportado su verdadera incidencia, aproximadamente el 5% de los pacientes con CUCI grave ingresados al hospital tendrán dilatación tóxica56. Entre los factores de riesgo se incluyen hipokalemia, hipomagnesemia, preparación intestinal y uso de terapia antidiarreica56. EL diagnóstico más temprano de CUCI grave, el tratamiento médico más intensivo y la cirugía más temprana han reducido la incidencia y la mortalidad de megacolon tóxico como complicación de CUCI. Además de la hidrocortisona i.v., debería considerarse el tratamiento empírico con vancomicina oral hasta que se confirmen heces negativas para toxina de C.difficile. No se puede esperar que la succión nasogástrica descomprima el colon, y es innecesaria. La posición clásica rodilla-codo puede aliviar la distensión119, pero generalmente es impracticable. Se requiere la opinión de un cirujano colorrectal experimentado el día del ingreso hospitalario. Debe dejarse en claro para todos que hay un limitado margen de oportunidad para que el tratamiento médico funcione y que, si no hay una rápida mejoría, será necesaria la colectomía.
5.2.6.2. Perforación, hemorragia y otras complicacionesLa perforación es la complicación más seria de la CUCI grave y con frecuencia se asocia con una colonoscopia total inapropiada o dilatación tóxica en los casos en los que la colectomía se ha aplazado inapropiadamente. Conlleva una mortalidad de hasta el 50%56. Otras complicaciones incluyen hemorragia masiva y tromboembolia, incluyendo trombosis de los senos cerebrales66,67.
5.2.6.3. Resultado clínico a largo plazo de la CUCI graveExiste evidencia de que lograr una remisión clínica completa en la primera hospitalización mejora el resultado a largo plazo y retrasa la necesidad de la colectomía120. Como se mencionó arriba, los pacientes que requieren ciclosporina para CUCI grave, no tratados previamente con terapia inmunomoduladora y que tienen una transición satisfactoria a una terapia de mantenimiento con tiopurina tienen menos probabilidad de requerir colectomía en el seguimiento a largo plazo87,90,91. Tal vez no resulte sorprendente que, independientemente de si se utiliza ciclosporina o IFX como terapia de rescate, los pacientes con evidencia clínica, bioquímica o endoscópica de enfermedad más grave en la manifestación tienen más probabilidades de requerir colectomía121. Aún se requieren datos sobre la carga del tratamiento médico y quirúrgico de la CUCI grave y las complicaciones relacionadas, con respecto a los resultados clínicos orientados al paciente (hospitalización, tiempo de ausencia laboral, colectomía y mortalidad).
5.2.7. Proctitis refractaria y colitis distalLa proctitis refractaria y la colitis distal son un problema común en la clínica (revisión en Lakatos y Lakatos122). Hay pocos estudios clínicos minuciosos apropiadamente controlados en esta población en específico, pero se requiere una estrategia terapéutica coherente si se pretende que los pacientes no se sientan frustrados a causa de los síntomas persistentes. Claramente es importante considerar e identificar la etiología del curso de la enfermedad refractaria. Una explicación obvia es que la enfermedad sea refractaria al tratamiento que se está prescribiendo. No obstante, entre las explicaciones alternativas se incluyen:
- 1)
Un mal cumplimiento del tratamiento prescrito.
- 2)
Distribución de una concentración inadecuada del fármaco activo en la mucosa inflamada.
- 3)
Complicaciones no reconocidas (tales como estreñimiento proximal o infección).
- 4)
Diagnóstico inapropiado (por ejemplo, coexistencia de síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, prolapso de la mucosa o cáncer).
Por lo tanto, el paso inicial es revisar los síntomas actuales y el tratamiento hasta el momento, con una cuidadosa conversación con respecto al cumplimiento. A esto debería seguirle una reevaluación del diagnóstico por medio de coprocultivo, endoscopia y biopsia. El siguiente paso es asegurar que la terapia convencional (secciones 5.2.1 y 5.2.2) se haya utilizado apropiadamente. En particular, debe prestarse atención a la formulación de la terapia tópica y si se utilizó en conjunto con una dosis adecuada de terapia oral. Una radiografía abdominal puede ser útil para diagnosticar el estreñimiento proximal, ya que la motilidad intestinal anormal induce estasis colónica proximal en pacientes con colitis distal que puede afectar la distribución del fármaco123. Si hay una carga fecal visible, debe considerarse el uso de un laxante.
Los pacientes con colitis activa documentada por endoscopia que tienen fracaso al tratamiento con corticosteroides orales combinados con terapia con 5-ASA oral y rectal tienen proctitis refractaria o colitis distal. Las opciones terapéuticas incluyen la hospitalización para recibir terapia con esteroides i.v. que, según se ha reportado, inducen la remisión en una alta proporción de pacientes124. De forma alternativa, existe evidencia de estudios abiertos, con frecuencia de revisiones retrospectivas de casos, que apoya el uso de terapias médicas de rescate tales como ciclosporina oral o rectal, tacrolimus oral o rectal o IFX125-128. Si la enfermedad persiste a pesar de utilizar estas estrategias, probablemente se realizará la cirugía, pero si el paciente no tiene una enfermedad aguda, entonces la decisión no debería precipitarse nunca, y se deberá tomar en cuenta una variedad de terapias tópicas o anecdóticas disponibles. Estudios controlados con placebo han sugerido un beneficio con los enemas con ácidos grasos de cadena corta129,130, aunque su uso generalizado está limitado por dificultades en la producción y disponibilidad. Estudios abiertos históricos pequeños han sugerido el beneficio de las terapias tópicas alternativas tales como enemas de lidocaína, supositorios de acetarsol (arsénico), enemas de factor de crecimiento epidérmico y parches de nicotina transdérmicos131-134. La elección depende de la disponibilidad local y la preferencia personal, ya que muchos tienen que fabricarse individualmente en farmacia (revisado en Lawrance135). Existe evidencia de estudios retrospectivos de cohorte de que la apendicectomía puede mejorar el resultado clínico en pacientes con proctitis refractaria136. Se requiere juicio clínico y una valoración honesta acerca del impacto de los síntomas sobre la calidad de vida o en su vida laboral. Hasta el 10% de los pacientes que tienen una colectomía por CUCI refractaria solamente tienen enfermedad distal. El resultado clínico de la colectomía y la formación del reservorio para la colitis distal es usualmente bueno. De 263 pacientes que se sometieron a una proctocolectomía restauradora en un centro francés (1986-1996), 27 se sometieron a cirugía por enfermedad distal137. Hubo una disminución significativa en la frecuencia de las deposiciones diurnas y nocturnas después de la cirugía y en 2 pacientes se identificó displasia severa no diagnosticada previamente. Todos los pacientes excepto uno estuvieron satisfechos con los resultados y 25/27 desearían haberse sometido a la cirugía antes.
5.3. Tratamiento de acuerdo al curso o comportamiento de la enfermedadLas decisiones con respecto al tratamiento pueden ser diferentes entre los pacientes en la manifestación inicial y la recaída subsecuente, dependiendo del patrón de recaídas y respuesta previa a la terapia. Algunos pacientes tienen enfermedad refractaria que permanece activa a pesar del tratamiento prescrito; otros tienen recidiva cuando la terapia como la de corticosteroides se reduce gradualmente (dependiente de esteroides). Las decisiones en relación con el tratamiento también deberían estar influenciadas por factores clínicos que prevén resultados clínicos adversos del tratamiento, incluyendo la colectomía. En pacientes ambulatorios con CUCI activa, los factores asociados con un aumento en el riesgo de colectomía incluyen: curso de la enfermedad dependiente de esteroides, niveles séricos de PCR ≥20mg/l, gran actividad clínica de la enfermedad y CUCI moderada a grave con una duración de la enfermedad ≤3años138. La falta de cicatrización de la mucosa un año después del tratamiento es otro factor de riesgo para una futura colectomía139.
5.3.1. Tratamiento de recaídas en comparación con los casos nuevosEl tratamiento inicial de una recaída puede incluir el tratamiento que funcionó en la exacerbación anterior de la enfermedad, aunque la terapia de mantenimiento también debería optimizarse. Otros factores que deben considerarse incluyen la opinión del paciente (efectos adversos, velocidad de respuesta necesaria, conveniencia, etc.), el momento de la recaída, la terapia concomitante (si una recaída ocurrió durante un tratamiento con inmunomoduladores) y el cumplimiento con la terapia de mantenimiento.
5.3.2. Recaída tempranaLos pacientes que tuvieron una recaída temprana (<3meses) requieren una mayor terapia de inducción, pero también deberían iniciar la administración de azatioprina o 6-mercaptopurina para reducir el riesgo de una recidiva subsecuente. Existen opiniones divididas sobre si se debe utilizar el mismo tratamiento de inducción que se utilizó antes para lograr la remisión, o bien utilizar una terapia más potente. Generalmente es innecesario reevaluar la extensión de la enfermedad a menos que esto influya en el tratamiento médico o quirúrgico. No se recomienda utilizar una terapia médica continua que no logre una remisión libre de esteroides.
5.3.3. CUCI activa, «dependiente de esteroides»La azatioprina es significativamente más efectiva que la mesalazina para lograr la remisión clínica y endoscópica en el tratamiento de la CUCI dependiente de esteroides. Un total de 72 pacientes fueron aleatorizados para recibir 2mg/kg/día de azatioprina o 3.2g/día de mesalazina oral, además de 40mg/día de prednisona140. Esto demostró que el 53% de quienes recibieron azatioprina lograron remisión clínica y endoscópica libre de esteroides después de 6 meses, en comparación con el 21% de los que recibieron mesalazina (RM 4.78, IC del 95% 1.57-14.5). Además, un estudio abierto de cohorte observacional en 42 pacientes dependientes de esteroides reportó la remisión libre de esteroides con azatioprina a los 12, 24 y 36 meses en el 55, el 52 y el 45% de los pacientes, respectivamente141. Por lo tanto, las tiopurinas deberían ser la primera opción de terapia para los pacientes que tienen una exacerbación al suspender la administración de esteroides. Los pacientes con enfermedad activa a pesar de la terapia con esteroides requieren una terapia de inducción apropiada (sección 5.3.4), incluyendo la consideración de la terapia anti-TNF (adalimumab o IFX).
5.3.4. CUCI refractaria a esteroides oralesDeclaración 5H
Los pacientes ambulatorios con CUCI moderada refractaria a esteroides deberían ser tratados con terapia anti-TNF [EL1b, RGB] o tacrolimus [EL2b, RGC], aunque también podrían considerarse las opciones quirúrgicas o la hospitalización para recibir terapia con esteroides por vía parenteral [EL5 RGD].
Para la CUCI activa que es refractaria a esteroides deberían considerarse otras causas de síntomas persistentes, incluyendo la coexistencia de citomegalovirus, C.difficile o cáncer. Si se confirma la CUCI activa refractaria a esteroides, se requerirá una terapia alternativa para inducir la remisión libre de esteroides. La terapia anti-TNF tiene una clara evidencia de beneficio en este grupo de pacientes. Los estudios ACT1 y 2 incluyeron 408/728 (56%) pacientes que tomaban esteroides orales al momento del ingreso al estudio109, aunque su dosis de esteroides podría haber sido subóptima. A las 30 semanas, un número significativamente mayor de estos pacientes que recibieron IFX programado que los que recibieron placebo lograron la remisión libre de esteroides (28/130 [21%] vs 10/139 [7%]; p=0.01); al cabo de un año (solo en ACT1), las cifras fueron del 26 y del 9%, respectivamente (p=0.006). El estudio presentado recientemente UC-SUCCESS sugiere que los pacientes refractarios a esteroides con CUCI moderada no tratados previamente con terapia inmunomoduladora tienen probabilidades significativamente mayores de entrar en remisión libre de esteroides después de 16 semanas si reciben una combinación de azatioprina e IFX (terapia de inducción y mantenimiento) que con cualquiera de estos agentes solos142. Este estudio doble ciego, controlado con placebo, reportó que la remisión libre de esteroides en la semana 16 se logró en el 24% de los 70 pacientes que recibieron monoterapia con azatioprina, en el 22% de los 77 pacientes a los que se les administró monoterapia con IFX y en el 40% de los 78 pacientes que recibieron terapia combinada con IFX y azatioprina (p=0.032 para la terapia combinada vs la monoterapia con azatioprina y p=0.017 para la terapia combinada vs la monoterapia con IFX).
Adalimumab también ha mostrado un beneficio sobre el placebo para la inducción de la remisión en 390 pacientes ambulatorios con CUCI moderada143. Los pacientes aleatorizados para recibir 160/80/40mg cada 2 semanas tuvieron una probabilidad significativamente mayor de lograr la remisión en la semana 8 que aquellos que recibieron placebo (el 18.5% en comparación con el 9.2%; p=0.031). Las tasas de remisión en la semana 8 para los pacientes que recibían esteroides al inicio del estudio en el grupo de 160/80/40mg de adalimumab cada 2 semanas en comparación con el grupo de placebo fueron de 12/71 (16.9%) y 8/89 (9%), respectivamente. En un estudio separado aleatorizado, controlado con placebo de adalimumab para la inducción y mantenimiento de la remisión, que incluyó pacientes con exposición previa a IFX, el subgrupo de pacientes que recibían corticosteroides al inicio del estudio tuvo una probabilidad significativamente mayor de encontrarse en remisión libre de esteroides en la semana 52 si se le trataba con 160/80/40mg cada 2 semanas que con placebo (13.3% vs 5.7%, p=0.035)143. El adalimumab ya se encuentra autorizado (2012) para el tratamiento de la CUCI moderada o grave en Europa.
Un estudio único controlado con placebo de tacrolimus en 2 estrategias de dosificación diferentes en comparación con placebo en 65 pacientes incluyó 60 pacientes con enfermedad moderada o grave a pesar de recibir terapia concomitante con esteroides, de los cuales 15 pacientes eran refractarios a por lo menos 30mg de prednisona oral durante 2 semanas93. Aunque los pacientes estaban hospitalizados en este estudio, no todos cumplían con los criterios para determinar CUCI grave sin respuesta a esteroides utilizados en la sección 1.2.5. Ningún paciente con enfermedad refractaria a esteroides al inicio del estudio logró la remisión completa a la semana 2 en algún grupo. Sin embargo, se observó una respuesta parcial en 13/19 (68%) pacientes aleatorizados a recibir tacrolimus ajustado a niveles mínimos de 10-15ng/ml, 8/21 (38%) pacientes aleatorizados para recibir tacrolimus ajustado a niveles mínimos de 5-10ng/ml y 2/20 (10%) pacientes que recibieron placebo (p<0.01 para la concentración alta en comparación con placebo). Después de una terapia abierta adicional de 8 semanas, hubo una reducción significativa en la dosis diaria media de prednisona, aunque no se reportan los números exactos de pacientes en cada grupo a los que se les pudieron retirar los esteroides por completo. Una subsecuente revisión sistemática de la base de datos Cochrane que incluyó solamente este estudio concluyó que debe tenerse precaución al interpretar los datos debido a las deficiencias en el diseño del estudio y el pequeño número de pacientes incluidos144.
Debe considerarse que ninguno de los tratamientos discutidos arriba ha logrado una remisión libre de esteroides en algún punto de tiempo en la mayoría de los pacientes. Por lo tanto, deben manejarse las expectativas del paciente (y el médico) y se debe considerar la hospitalización para iniciar la terapia con esteroides i.v., así como una colectomía semielectiva. Deben tomarse en cuenta el género, la edad, la fecundidad y la extensión de la enfermedad del paciente. La secuencia (o jerarquía) de la terapia debe depender de las circunstancias individuales y de la aceptabilidad para el paciente.
5.3.5. CUCI refractaria a inmunomoduladoresDeclaración 5I de la ECCO
Los pacientes con CUCI moderada refractaria a tiopurinas deben ser tratados con terapia anti-TNF [EL1b, RGB] o tacrolimus [EL4, RGC], aunque la colectomía también debería considerarse. No se recomiendan terapias médicas continuas que no logren un claro beneficio clínico [EL5, RGD]
La enfermedad refractaria a inmunomoduladores también se reevalúa de mejor manera por endoscopia y biopsia para confirmar el diagnóstico y excluir complicaciones. Debe discutirse con el paciente una estrategia terapéutica que incluya tener en consideración cómo se logrará y mantendrá la remisión libre de esteroides. En ausencia de contraindicaciones, la terapia anti-TNF debería considerarse (sección 5.4.3). Hay evidencia de series de casos clínicos que apoya el uso de tacrolimus145,146, pero ningún estudio clínico controlado ha incluido a este grupo de pacientes. Se requiere una discusión cuidadosa con los pacientes en cuanto a los riesgos y beneficios relativos de la terapia inmunosupresora en comparación con la colectomía, que puede ser una opción más apropiada para algunos pacientes.
Los estudios ACT1 y 2 incluyeron 334/728 (46%) pacientes con enfermedad activa refractaria a la terapia inmunomoduladora109. El IFX en cualquiera de las dosis utilizadas (5 o 10mg/kg) logró la remisión clínica en una proporción significativamente mayor de pacientes a la semana 8 que el placebo, aunque no se reportó la tasa de respuesta exacta para el subgrupo de pacientes refractarios a inmunomoduladores. Una revisión sistemática de la base de datos Cochrane de la eficacia de 7 estudios de IFX para el tratamiento de pacientes con CUCI moderada a grave refractaria a corticosteroides y/o inmunomoduladores concluyó que el IFX (3 infusiones intravenosas en las semanas 0, 2 y 6) era más efectivo que placebo para inducir la remisión clínica a la semana 8 (RR 3.22, IC del 95% 2.18-4.76)147. Nuevamente, esta revisión no reportó el beneficio en el subgrupo de pacientes refractarios a la terapia inmunomoduladora.
En el estudio que demostró la superioridad de adalimumab sobre placebo para la inducción de la remisión de la CUCI mencionado en la sección 1.3.4., 155 de los 390 (39.7%) pacientes estaban recibiendo inmunosupresión concomitante al inicio del estudio143,148. 16/80/40mg de adalimumab cada 2 semanas indujeron la remisión clínica a la semana 8 en 8/53 (15.1%) pacientes en comparación con 2/52 pacientes que recibieron placebo (3.8%). Un estudio prospectivo de cohorte en un solo centro con 53 pacientes que recibieron IFX, o bien adalimumab, para CUCI moderada reportó respuesta clínica a corto plazo en el 88.7% de los pacientes, sin una diferencia significativa en las tasas de respuesta entre fármacos149. Todos los pacientes reclutados habían fracasado con la terapia inmunomoduladora o eran intolerantes a la misma, aunque solamente 5/25 pacientes tratados con adalimumab y 15/28 pacientes tratados con IFX estaban recibiendo terapia inmunomoduladora concomitante al inicio del estudio.
5.4. Consideraciones específicas de la terapiaEl objetivo terapéutico deberá ser inducir la remisión clínica libre de esteroides, pero es esencial tener en mente cómo se mantendrá la remisión (sección 6). La estrategia de tratamiento depende principalmente de la actividad y extensión de la CUCI (sección 1.2); la presente sección considera los aspectos específicos del fármaco del tratamiento no abordados en dicha sección.
5.4.1. Aminosalicilatos para CUCI activa5.4.1.1. Eficacia de los aminosalicilatosExiste un amplio debate sobre cómo los diferentes sistemas de administración de los fármacos pueden influir en la respuesta, pero la evidencia proveniente de estudios comparativos diseñados apropiadamente es escasa. Los sistemas de administración de fármacos pueden dividirse en compuestos azoicos, de liberación controlada, dependientes del pH (ya sea pH6 o pH7) y compuestos (dependientes del pH combinados con liberación controlada). Las revisiones sistemáticas y los metaanálisis concuerdan en que los aminosalicilatos son efectivos para tratar la CUCI activa20,27,28,37. La revisión sistemática más reciente cita un riesgo relativo de no remisión con 5-ASA en comparación con placebo de 0.79 (IC del 95% 0.73-0.85; NNT [número de pacientes que se requiere tratar]=6)20. Los datos disponibles no sugieren una diferencia en la eficacia entre alguna de las preparaciones de 5-ASA para CUCI activa. Como se mencionó en la sección 1.2.2, las dosis de ≥2.0g/día son más efectivas que <2.0g/día para la remisión (RR=0.91; IC del 95% 0.85-0.98)20. Varios estudios han reportado que la administración una vez al día es tan efectiva como las dosis divididas para la inducción de la remisión30,32,150,151.
Se ha demostrado que la mesalazina es tan efectiva como la sulfasalazina para inducir una respuesta o la remisión en 2 metaanálisis separados, y se tolera mejor27,152. Ha habido pocos estudios clínicos que comparen la eficacia de aminosalicilatos más nuevos para inducir la remisión. En 2 de 3 estudios de balsalazida versus mesalazina, los resultados para los criterios de valoración primarios y secundarios definidos no lograron demostrar diferencias estadísticamente significativas153-155, aunque un metaanálisis más reciente reporta una diferencia mínima, pero estadísticamente significativa156. Otro estudio comparó Ipocol, una mesalazina con liberación dependiente de pH7, con Asacol y no encontró diferencia significativa alguna en las tasas de remisión después de 2.4g/día durante 8 semanas157, aunque tuvo una potencia estadística insuficiente para un diseño de no inferioridad. Es importante recordar que muchos de los estudios controlados con placebo que demuestran la eficacia de diferentes preparaciones de mesalazina han utilizado diferentes definiciones de remisión. Esto es importante, ya que no es posible comparar las tasas de remisión reportadas entre estudios para determinar la eficacia relativa. Efectivamente, cuando los datos de resultados clínicos de los estudios ASCENDI/II fueron reanalizados utilizando las diferentes definiciones de remisión de otros estudios de 5-ASA, la tasa de remisión reportada varió del 22 al 50%158. Es claro que mientras más estricta sea la definición de remisión utilizada, hay más probabilidades de que el paciente mantenga esa remisión durante el seguimiento. Se ha recomendado la prescripción de patente de mesalazina159, pero para la CUCI activa la elección de 5-ASA no puede hacerse solamente con base en la eficacia. La vía de administración, la frecuencia de la dosis, el costo y la disponibilidad son factores más relevantes en la elección.
5.4.1.2. Efectos adversos de los aminosalicilatosLa mesalazina tiene una acción tópica sobre las células epiteliales del colon, donde también se metaboliza. Por lo tanto, la exposición sistémica es innecesaria. Esto significa que la eficacia del fármaco no puede deducirse a partir de comparaciones farmacocinéticas, aunque es posible que la absorción influya en los eventos adversos. Se presenta intolerancia a mesalazina hasta en el 15% de los pacientes. Se ha reportado diarrea (3%), dolor de cabeza (2%), náuseas (2%), erupciones cutáneas (1%) y trombocitopenia (<1%), pero una revisión sistemática ha confirmado que todos los agentes 5-ASA nuevos son seguros, con eventos adversos similares a los de placebo para mesalazina160. Un estudio clínico subsecuente no ha confirmado diferencia alguna en los eventos adversos entre Eudragit-L y compuestos de mesalazina de etilcelulosa161. La intolerancia aguda ocurre en el 3% y puede parecerse a una exacerbación de CUCI. La insuficiencia renal (incluyendo nefritis intersticial y síndrome nefrótico) es infrecuente e idiosincrática. Un estudio basado en la población encontró que el riesgo (RM 1.60, IC 1.14-2.26 en comparación con lo normal) está asociado con la enfermedad como una manifestación extraintestinal infrecuente, más que con la dosis o tipo de mesalazina162.
5.4.1.3. MonitorizaciónA los pacientes con insuficiencia renal preexistente, una comorbilidad significativa, o a aquellos que toman fármacos adicionales que son potencialmente nefrotóxicos se les debe monitorizar la función renal durante la terapia con 5-ASA. Muchos médicos consideran que deben monitorizarse la creatinina y la biometría hemática cada 3-6 meses durante la terapia con aminosalicilato, aunque no existe evidencia que favorezca a uno de los regímenes de monitorización sobre el otro.
5.4.2. Corticosteroides para CUCI activa5.4.2.1. Eficacia de los esteroidesHa habido solamente 2 estudios controlados con placebo de esteroides orales convencionales para pacientes ambulatorios con CUCI activa39,163, que dieron un NNT de 2 (IC del 95% 1.4-5.0)28. Un metaanálisis confirma el beneficio clínico de los glucocorticosteroides estándar sobre placebo para la remisión de la CUCI (RR de no remisión=0.65; IC del 95% 0.45-0.93)20. El beneficio de los esteroides i.v. para los pacientes ingresados con CUCI grave se discute en la sección 1.2.4. Los efectos adversos y la monitorización de la terapia con esteroides son los mismos que se describen en las guías del Consenso sobre enfermedad de Crohn164,165.
5.4.3. Terapia anti-TNF para CUCI activa5.4.3.1. Eficacia de infliximabUna revisión sistemática de la eficacia de IFX para tratar pacientes con CUCI moderada a grave refractaria a corticosteroides y/o inmunomoduladores concluyó que era efectivo para inducir remisión clínica, respuesta clínica, promover la cicatrización de la mucosa y reducir la necesidad de colectomía a corto plazo147. Incluyó 7 estudios controlados y aleatorizados y reportó que el IFX (3 infusiones en las semanas 0, 2 y 6) era más efectivo que el placebo para inducir la remisión clínica a la semana 8 (RR 3.22, IC del 95% 2.18-4.76). Una sola infusión de IFX también fue más efectiva que el placebo para reducir la necesidad de colectomía al cabo de 90 días después de la infusión (RR 0.44, IC del 95% 0.22-0.87)76. Los estudios ACT1 y 2 son los estudios fundamentales controlados con placebo que demuestran el beneficio de IFX sobre placebo en pacientes ambulatorios con CUCI activa refractaria a una o más terapias convencionales109. ACT1 fue un estudio con 364 pacientes que comparó 5 o 10mg/kg de IFX con placebo en las semanas 0, 2 y 6, y posteriormente cada 8 semanas durante un año. El criterio de valoración primario fue la respuesta clínica a la semana 8 (≥30% y una reducción de 3 puntos en el índice Mayo de actividad, con prácticamente el cese de sangrado rectal). Esto se logró en el 37.2% (placebo), el 69.4% (5mg/kg) y el 61.5% (10mg/kg, p<0.001). Los criterios de valoración secundarios predefinidos incluyeron la remisión (14.9, 38.8 y 32.0%, respectivamente) y la cicatrización de la mucosa (33.9, 62.0 y 59.0%). El ACT2 fue un estudio casi idéntico con 364 pacientes, que también incluyó pacientes refractarios únicamente a 5-ASA (el 26% de la población del estudio). Las tasas de respuesta (y remisión) en la semana 8 fueron del 29.3% (5.7%) para placebo, del 64.5% (33.9%) para 5mg/kg y del 69.2% (27.5%) para 10mg/kg (p<0.001 para los grupos que recibieron IFX en comparación con placebo). Un mayor análisis de los datos de los estudios ACT1 y 2 reporta una incidencia acumulativa de colectomía a la semana 54 del 10% para IFX y del 17% para placebo (p=0.02; reducción de riesgo absoluto 7%)138.
5.4.3.2. Eficacia de adalimumabDos estudios controlados con placebo recientemente presentados han evaluado la eficacia de adalimumab en pacientes con CUCI moderada a pesar de recibir terapia convencional (uno incluyó pacientes con exposición previa a terapia anti-TNF)143-166. Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo comparó dosis de 160/80/40mg cada 2 semanas de adalimumab, 80/40mg cada 2 semanas de adalimumab y placebo en 390 pacientes ambulatorios no tratados previamente con anti-TNF con CUCI activa143. El criterio de valoración primario de remisión clínica en la semana 8 se logró en el 18.5% de los pacientes en el grupo de 160/80mg de adalimumab (p=0.031 vs placebo), en el 10.0% en el grupo de adalimumab 80/40mg (p=0.833 vs placebo), en comparación con el 9.2% en el grupo de placebo. El segundo estudio incluyó 494 pacientes con CUCI activa refractaria al tratamiento (40.3% con exposición previa a anti-TNF) aleatorizados a 160/80/40mg cada 2 semanas de adalimumab o placebo166. Los criterios de valoración coprimarios fueron la proporción de pacientes con: a)remisión clínica en la semana 8, y b)remisión clínica en la semana 52. La remisión clínica se logró en un número significativamente mayor de pacientes que recibían adalimumab en comparación con placebo en la semana 8 (16.5 y 9.3%; p=0.02) y en la semana 52 (17.3 y 8.5%; p=0.01). Las tasas de remisión clínica con adalimumab fueron más altas en pacientes no tratados previamente con terapia anti-TNF al inicio del estudio comparados con los que tenían exposición previa tanto en la semana 8 como en la semana 52 (21.3% vs 9.2% y 22% vs 10.2%, respectivamente). Finalmente, varias series pequeñas de casos clínicos han reportado el beneficio de adalimumab en pacientes con CUCI activa expuestos previamente a IFX; hasta el 27% entraron en remisión clínica a corto plazo167-170. Más recientemente, se ha demostrado que el anticuerpo anti-TNF golimumab induce remisión clínica y cicatrización de la mucosa. El tratamiento con golimumab en un estudio controlado aleatorizado en las semanas 0 y 2 (400/200mg, 200/100mg o placebo, n=771) indujo significativamente la remisión clínica (17.8 y 18.7% vs 6.3% con placebo, respectivamente; p<0.0001), así como la cicatrización de la mucosa en la semana 6 (400mg/200mg: 45%; p=0.0001; 200mg/100mg: 43%; p=0.0005 vs placebo: 29%), sugiriendo que varios anticuerpos anti-TNF favorecen la cicatrización de la mucosa en la CUCI171.
5.4.3.3. ResumenA pesar de los grandes estudios positivos controlados con placebo bien dirigidos tanto para IFX como para adalimumab en pacientes con CUCI activa, persiste una gran brecha terapéutica. El IFX en la inducción y en el mantenimiento logra una remisión libre de esteroides en el 21% de los pacientes a los 7 meses y en el 26% a los 12 meses (ver sección 5.3.3)109. 160/80/40mg cada 2 semanas de adalimumab logran una remisión libre de esteroides en el 13.3% en la semana 52172. Es importante considerar estos resultados, porque el Consenso hace énfasis en la importancia de lograr la remisión libre de esteroides. Es posible que los criterios de valoración y evaluaciones rígidos utilizados en estudios clínicos oculten el verdadero impacto clínico de la terapia. Un estudio de cohorte observacional en el contexto de la vida real ha reportado tasas de respuesta clínica a corto plazo tanto para adalimumab como para IFX de más del 80%, sin diferencia entre los 2 fármacos149. La selección de pacientes y el uso de terapias concomitantes también pueden ser importantes. El estudio UC-SUCCESS recientemente presentado (sección 5.3.4) sugiere que el uso temprano de una terapia combinada de IFX y azatioprina en pacientes con CUCI activa no tratados previamente con terapia inmunomoduladora puede producir tasas de remisión libre de esteroides de hasta el 40% en la semana 16142. El beneficio de la terapia concomitante de tiopurina con IFX fue confirmado por resultados clínicos mejorados en el pequeño número de pacientes (23/121) con CUCI incluidos en un gran estudio de cohorte173. Los predictores de una pobre respuesta a IFX que se han reportado incluyen una edad mayor en la primera infusión, serotipo ANCA+ve/ASCA−ve104, un nivel mínimo de IFX indetectable174 y perfiles específicos de matriz génica175. Se requieren estudios adicionales para definir la población de pacientes apropiada, los beneficios de la medicación concomitante y cualquier diferencia en la eficacia para las terapias anti-TNF disponibles.
5.4.3.4. Efectos adversos de la terapia anti-TNFEl tratamiento con la terapia anti-TNF es relativamente segura si se utiliza para las indicaciones apropiadas. Los eventos adversos en los estudios ACT109 no fueron diferentes de los esperados a partir de la amplia experiencia del tratamiento de la enfermedad de Crohn176,177. De forma similar, no se detectaron nuevas señales de seguridad en los estudios con adalimumab143,148,172. No obstante, hay un riesgo en común con otras terapias biológicas de infección seria, enfermedad desmielinizante y la mortalidad asociada. En el análisis combinado de 484 pacientes con CUCI que recibieron IFX en los estudios ACT hubo 8 que desarrollaron neumonía, uno tuberculosis y uno histoplasmosis (que murió posteriormente), así como 4 casos de neoplasia (todos probablemente preexistentes, pero que se presentaron en el periodo del estudio) y 3 neuropatías (2 neuritis óptica, una motora multifocal), equivalente al 3.5% (17/484). En contraste, en los 244 pacientes que recibieron placebo hubo solamente un carcinoma basocelular. La terapia médica prolongada para una enfermedad potencialmente premaligna con terapia anti-TNF crea sus propias inquietudes. Puede necesitarse una vigilancia más estrecha para detectar displasias, aunque actualmente no se pueden dar recomendaciones con base en evidencias.
5.4.4. Otras terapias biológicasA pesar de la proliferación de terapias biológicas, solamente unas pocas han mostrado un beneficio en estudios clínicos de CUCI diseñados apropiadamente.
Se administró vedolizumab (antagonista de la integrina MLN-02-α4β7) a 181 pacientes con CUCI moderada178. Las tasas de remisión clínica en la semana 6 fueron del 33 y del 32% para 0.5 y 2.0mg/kg, respectivamente, en comparación con el 14% con placebo (p=0.03). El estudio de fase 3 para colitis ulcerosa (300mg i.v. en los días 1 y 15; n=225 vs placebo n=149) ha reportado la remisión clínica en el 16.9% vs el 5.4% con placebo y cicatrización de la mucosa (puntuación de endoscopia Mayo <2) en la semana 6 (41% en comparación con 25% con placebo), sugiriendo que el bloqueo de las célulasT que se localiza en el intestino puede favorecer la cicatrización de la mucosa en la CUCI179. Se toleró bien y su mecanismo de acción innovador, así como su potencial para mantener la remisión, lo hacen muy atractivo. Las tasas de remisión aparentemente bajas con este y otros estudios recientemente reportados (por ejemplo, golimumab, arriba mencionado) son el resultado de los criterios de valoración cada vez más rigurosos para definir la remisión158.
Visilizumab, un anticuerpo monoclonal anti CD3 que se une a célulasT activadas, induce apoptosis. Un estudio de faseiii en CUCI resistente a esteroides i.v. no mostró beneficios en pacientes con CUCI grave refractaria a esteroides i.v.180.
Aunque un inhibidor del receptor IL-2 (CD25), basiliximab, ha mostrado potencial en estudios abiertos para CUCI refractaria a esteroides181, otro inhibidor de CD25, daclizumab, no fue efectivo en un estudio controlado de 159 pacientes con CUCI moderada182.
Abatacept (CTLA4-Ig: un inhibidor del receptor coestimulador) no ha mostrado beneficios en un estudio de faseiii en CUCI183.
El interferón alfa induce las citocinas antiinflamatorias (IL-1RA, entre otras) y regula a la baja la IL-13, dándole un papel potencial en el tratamiento de la CUCI activa. Un estudio con 60 pacientes aleatorizados a inyecciones semanales de interferón alfa pegilado de 1.0μg/kg, 0.5μg/kg o placebo durante 12 semanas no mostró diferencias consistentes entre los grupos184. Se ha publicado una revisión estadounidense-europea sobre terapia biológica para CUCI185.
Tofacitinib, un inhibidor oral de las cinasas Janus1, 2 y 3, del que se espera que bloquee las señalización que involucra a las citocinas que contienen cadenas gamma, incluyendo las interleucinas2, 4, 7, 9, 15 y 21, se ha evaluado en un estudio de fase2, doble ciego, controlado con placebo con 194 adultos con CUCI moderada a grave186. Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria para recibir tofacitinib a una dosis de 0.5, 3, 10 o 15mg o placebo 2 veces al día durante 8 semanas. La respuesta clínica a las 8 semanas tuvo lugar en el 32, el 48, el 61 y el 78 de los pacientes que recibieron tofacitinib en una dosis de 0.5mg (p=0.39), 3mg (p=0.55), 10mg (p=0.10) y 15mg (p<0.001), respectivamente, en comparación con el 42% de los pacientes que recibieron placebo. La remisión clínica (definida como una puntuación Mayo ≤2, sin subpuntuaciones >1) en la semana 8 tuvo lugar en el 13, el 33, el 48 y el 41% de los pacientes que recibieron tofacitinib en una dosis de 0.5mg (p=0.76), 3mg (p=0.01), 10mg (p<0.001) y 15mg (p<0.001), respectivamente, en comparación con el 10% de los pacientes que recibieron placebo. Hubo un aumento dependiente de la dosis en colesterol de lipoproteínas de baja densidad y de alta densidad. Tres pacientes tratados con tofacitinib tuvieron un conteo absoluto de neutrófilos de menos de 1500. Se requieren datos sobre la eficacia y la seguridad a largo plazo, ya que la potencial inmunosupresión y aumento en los lípidos puede afectar su uso a largo plazo.
5.4.5. TiopurinasEficacia de azatioprina/6-mercaptopurinaUn metaanálisis que revisó 30 estudios no controlados y analizó 7 estudios controlados ha confirmado que las tiopurinas son más efectivas que placebo para la prevención de la recaída en la CUCI, con un NNT de 5 y una reducción de riesgo absoluto del 23%187. Sin embargo, son pocos los datos sobre las tiopurinas para la CUCI activa188. Los datos del estudio bien dirigido sobre CUCI activa dependiente de esteroides140 se discuten en la sección 1.3.3. Los inmunomoduladores deberían iniciarse en los pacientes dependientes de esteroides y refractarios a esteroides. Su introducción satisfactoria se asocia con supervivencia libre de colectomía en pacientes con CUCI grave tratados con ciclosporina para inducir la remisión90. El uso de terapia concomitante de tiopurina en pacientes que reciben IFX de inducción y mantenimiento se trató en la sección 5.4.3142,173. El papel de las tiopurinas para el mantenimiento de la remisión se trata en la sección 6.2.2.
5.4.6. Metotrexato5.4.6.1. Eficacia de metotrexatoLos estudios prospectivos sobre metotrexato para la CUCI son pequeños, utilizan dosis o vías de administración variadas y tienen resultados inconsistentes189-191. El único estudio aleatorizado controlado con placebo que utiliza una dosis de 12.5mg por semana de metotrexato oral en la CUCI no mostró beneficios189, y una revisión sistemática de la base de datos Cochrane concluye que hay evidencia insuficiente para apoyar su uso en la actualidad192. Una comparación aleatorizada de 15mg/semana de metotrexato oral con 1.5mg/kg/día de mercaptopurina y 3g/día de 5-ASA para 72 pacientes dependientes de esteroides (34 con CUCI y 39 con enfermedad de Crohn) mostró una tasa de remisión a las 30 semanas del 79% para mercaptopurina, del 58% para metotrexato y del 25% para 5-ASA (p<0.05 vs MP, NS vs metotrexato)190. Una revisión retrospectiva también sugiere un beneficio tanto en pacientes intolerantes a tiopurina como en refractarios a tiopurina193. Sin embargo, hasta que haya datos disponibles de estudios aleatorizados controlados con placebo bien diseñados, como el estudio GETAID-ECCO Meteor, no puede considerarse una alternativa a las tiopurinas para la CUCI dependiente de esteroides (ver también la sección 6.2.5).
5.4.7. Inhibidores de calcineurina (ciclosporina y tacrolimus)5.4.7.1. Eficacia de la ciclosporinaEn las secciones 5.2.4, 5.2.5, 5.3.4 y 5.3.5 se aportan detalles sobre el papel de la ciclosporina y del tacrolimus en CUCI.
5.4.7.2. Dosis y monitorizaciónLa terapia de inducción de ciclosporina a dosis bajas (2mg/kg i.v.) ha abordado en gran medida inquietudes con respecto a la toxicidad temprana. En el estudio aleatorizado de mayor tamaño de ciclosporina hasta la fecha, 73 pacientes fueron aleatorizados para recibir 2 o 4mg/kg de ciclosporina i.v.55. Las tasas de respuesta a los 8 días fueron similares en ambos grupos (86 y 84%, respectivamente); el 9% llegaron a una colectomía en el grupo de 2mg/kg y el 13% en el grupo de 4mg/kg. El estudio fue demasiado pequeño para mostrar una diferencia en efectos secundarios serios, pero hubo menos hipertensión en el grupo de dosis más baja. La mayoría de los efectos secundarios de la ciclosporina son dependientes de la dosis. En la dosis de 2mg/kg, la concentración media de ciclosporina el día 4 fue de 24,664ng/ml, en comparación con 345,146ng/ml con la dosis de 4mg/kg. No se conocen los niveles objetivo adecuados para inducir la remisión, pero en los respondedores que recibieron medicación oral, los niveles mínimos en sangre de 150-250ng/ml utilizando un radioinmunoensayo monoclonal se consideran en general satisfactorios. Se dice que los niveles pico 2h después de la dosis dan la mejor estimación de la exposición al fármaco al correlacionarse con el área bajo la curva farmacocinética194, y un objetivo apropiado parece ser 700ng/ml, pero esto no se ha correlacionado con eficacia para CUCI.
El tacrolimus es más efectivo cuando se administra a una dosis que alcanza una concentración mínima de 10-15ng/ml93. La dosis oral inicial en este estudio aleatorizado con 60 pacientes refractarios a esteroides con CUCI activa fue de 0.05mg/kg/día, incrementado de acuerdo con el nivel mínimo después de 24h. Trece (68%) que alcanzaron este nivel mínimo respondieron al cabo de 2 semanas, en comparación con 8 (38%) que lograron un nivel mínimo menor y 2 (10%) en el grupo de placebo. Ninguno tuvo una respuesta completa. El tener polimorfismos específicos de un solo nucleótido en ACB1 puede prever la respuesta a tacrolimus dosificado apropiadamente195.
5.4.7.3. Efectos adversos de los inhibidores de calcineurinaLa hipertensión, la parestesia o temblores y los dolores de cabeza son los eventos adversos más comunes. La hipomagnesemia, la insuficiencia renal y el malestar gastrointestinal afectan a alrededor de la mitad de los pacientes93. La ciclosporina intravenosa debería evitarse en pacientes con niveles bajos de magnesio o colesterol sérico, ya que este grupo de pacientes experimentan un aumento en los efectos secundarios neurológicos. El tacrolimus puede inducir diabetes. Las infecciones oportunistas son la preocupación principal; 3/86 pacientes (3.5%) murieron de infecciones oportunistas (uno de neumonía por Pneumocystis jiroveci (carinii) y 2 de neumonía por Aspergillus fumigatus) en una serie de pacientes tratados con ciclosporina de un centro especializado importante196. Las infecciones oportunistas y el valor de la quimioprofilaxis es el tema de otro Consenso de la ECCO60.
5.4.8. Terapias alternativas cuyo papel aún debe establecerse5.4.8.1. AntibióticosEl papel principal de los antibióticos en los pacientes con CUCI activa es el tratamiento de la infección entérica coexistente con C.difficile61-63. Los antibióticos como un auxiliar de los esteroides no alteran el resultado clínico de la CUCI grave (sección 5.2.472-74,197-199). Un estudio aleatorizado controlado con placebo en 210 pacientes reportó que una combinación de 1,500mg/día de amoxicilina, 1,500mg/día de tetraciclina y 750mg/día de metronidazol durante 2 semanas resultó en una respuesta clínica a los 3 meses del 44.8% en comparación con el 22.8% en el grupo de placebo (p=0.0011)200. Un metaanálisis del beneficio de los antibióticos en pacientes con CUCI activa que solamente incluyó estudios controlados aleatorizados con grupos paralelos estudió 9 ensayos clínicos controlados aleatorizados con 662 pacientes201. Hubo un beneficio estadísticamente significativo para la inducción de la remisión por parte de los antibióticos (RR de CUCI no en remisión=0.64; IC del 95% 0.43-0.96). Sin embargo, hubo una heterogeneidad moderada (I2=69%) y los antibióticos evaluados fueron diferentes estrategias de antibióticos solos o combinados. Los autores concluyeron que la terapia con antibióticos puede inducir la remisión en la CUCI activa, pero el número diverso de antibióticos sometidos a prueba implica que los datos son difíciles de interpretar.
5.4.8.2. HelmintosLas observaciones de que hay una incompatibilidad epidemiológica entre la CUCI y las infecciones por helmintos, junto con la evidencia experimental de que varios helmintos moderan los modelos de colitis mediados inmunológicamente, condujeron a los estudios terapéuticos con huevos de Trichuris suis. En un estudio aleatorizado con 54 pacientes con CUCI leve a moderada, 3/30 de los pacientes tratados con 2,500 huevos de T.suis cada 2 semanas durante 12 semanas lograron la remisión en comparación con 1/24 que recibieron placebo (NS), con una respuesta en el 43 y el 17%, respectivamente (p=0.04)202. La dosis óptima, el intervalo y la duración del tratamiento requieren establecerse, y la respuesta confirmarse, en un estudio más amplio.
5.4.8.3. HeparinaLa heparina promueve la restitución y reparación epitelial, además de sus propiedades anticoagulantes. De 2 estudios controlados pequeños de heparina no fraccionada y 3 que utilizaron heparina de bajo peso molecular hasta en 100 pacientes, solamente el estudio más pequeño ha mostrado un beneficio para la CUCI activa (revisión en Malhotra et al.203). Un innovador sistema de administración colónica para la heparina de bajo peso molecular que utiliza tecnología de matriz múltiple (MMx) pareció seguro y efectivo en un estudio pequeño abierto204, aunque se requieren resultados de estudios controlados más amplios para confirmar su impacto terapéutico.
5.4.8.4. LeucocitoaféresisLa leucocitoaféresis implica el retiro extracorpóreo de leucocitos a través de un sistema adsorbente de perlas de acetato de celulosa (Adacolumn®, Otsuka Pharmaceuticals) o un filtro de fibra de poliester (Cellsorba®, Ashai Medical Company). Las primeras retiran el 65% de los neutrófilos, el 55% de los monocitos y el 2% de los linfocitos, mientras que este último retira hasta el 100% de los neutrófilos y monocitos y el 20-60% de los linfocitos. Las sesiones duran una hora; durante ese tiempo se extraen 2-3l de sangre de un brazo, se filtra y se infunde en el otro brazo. Típicamente, un régimen de tratamiento consta de 5-10 sesiones en intervalos de 1-2/semana. Varios estudios observacionales y aleatorizados205-212 y 2 estudios aleatorizados con un diseño inusual en los que se comparó la leucocitoaféresis con prednisona211 o una columna simulada han sugerido un beneficio. Un estudio clínico amplio bien diseñado que comparó la aféresis activa con aféresis simulada no ha mostrado algún beneficio significativo para el tratamiento en 168 pacientes con CUCI activa209. Una revisión sistemática subsecuente concluye que, aunque puede haber algún beneficio en determinados grupos de pacientes, los problemas metodológicos con la mayoría de los estudios publicados impidieron un metaanálisis riguroso213. Tiene una aceptación generalizada en Japón. El costo puede limitar su uso, pero el resultado de los estudios controlados regirá su futuro papel en Europa.
5.4.8.5. Terapia probióticaExiste evidencia insuficiente para el uso de huevos de T.suis, Saccharomyces boulardii o bifidobacterias en el tratamiento de CUCI [EL5, RGD]. La mayoría de los estudios de probióticos para CUCI han evaluado su beneficio en el mantenimiento de la remisión214. Una revisión sistemática de la base de datos Cochrane de estudios que investigaron el beneficio terapéutico de los probióticos para la inducción de la remisión en pacientes con colitis ulcerosa activa no encontró algún estudio que reportara un beneficio sobre placebo215. Desde ese entonces un estudio controlado con placebo de VSL#3 en 144 pacientes con CUCI leve a moderada en recaída a pesar de la administración de mesalazina y/o inmunosupresores reportó un número significativamente mayor de pacientes que experimentaron una respuesta clínica con VSL#3 que con placebo216.
5.4.8.6. Otras terapias complementariasOtros medicamentos complementarios han sido evaluados en estudios pequeños o en países donde los estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo no son la norma de práctica para juzgar los méritos de una terapia. Debido al tamaño de muestra, el diseño del estudio, las terapias concomitantes y una transferibilidad cuestionable, los siguientes agentes no pueden recomendarse en la actualidad para el tratamiento de CUCI, ya sea para la enfermedad activa o como mantenimiento: acupuntura217-219, resina de Boswellia serrata220,221, alimento probiótico de cebada germinada222-225, gel de aloe vera226 y otras medicinas a base de hierbas227. Un reporte sobre terapia de mantenimiento con curcumina (2g diarios, añadidos a los aminosalicilatos durante 6 meses) mostró una señal de beneficio en un estudio doble ciego, controlado con placebo, en 89 pacientes228. Esto requiere confirmación e ilustra la necesidad de explorar el beneficio de medicamentos complementarios utilizando los mismos estudios clínicos rigurosos que en la terapia convencional229. En un estudio reciente, un extracto de la hierba Andrographis paniculata (HMPL-004) utilizada en la medicina china y que se ha demostrado que evita la colitis en modelos animales, se comparó con 4,500mg/día de mesalazina de liberación lenta en pacientes con CUCI leve a moderada230. En este estudio clínico, 120 pacientes en 5 centros en China fueron aleatorizados. No hubo una diferencia significativa entre los 2 grupos de tratamiento que indique un efecto en el tratamiento del producto a base de hierbas. No obstante, este fue un estudio piloto. No tenía el poder estadístico suficiente para demostrar la no inferioridad. La HMP-004 es un extracto etanólico; los componentes conocidos principales son diterpenolactonas; sin embargo, la composición exacta puede variar entre lotes.
El componente efectivo se desconoce; por lo tanto, es difícil estandarizar la preparación. El estudio solamente se ha realizado en China y por ende no hay datos disponibles en pacientes caucásicos. Como se describió antes, se requiere una confirmación de los datos antes de que puedan sacarse mayores conclusiones.
5.5. Preparación para el periodo posterior al tratamiento de la enfermedad activaLa respuesta de un paciente a la terapia de inducción de la remisión debería seguirse durante varias semanas. Si el tratamiento es efectivo, el paciente debería continuarlo hasta que se alcance la remisión sintomática o no haya una mayor mejoría. Un resultado que no sea la remisión libre de esteroides después del tratamiento de la enfermedad activa se considera inaceptable, ya sea que se utilicen o no inmunomoduladores o terapia biológica. La terapia de mantenimiento se recomienda después del tratamiento médico satisfactorio de la enfermedad activa. Si un paciente experimenta una exacerbación de la enfermedad mientras se encuentra tomando terapia de mantenimiento, se requiere una terapia de inducción apropiada para la exacerbación aguda.
6. Mantenimiento de la remisión6.1. Generalidades6.1.1. Diseño del estudio de terapia de mantenimientoLa mayoría de los estudios de terapia de mantenimiento para CUCI han reclutado pacientes en remisión clínica y endoscópica. En dichos estudios, normalmente los esteroides no están permitidos como terapia concomitante. El criterio de valoración es la ausencia de recaída (o el fracaso en mantener la remisión clínica) después de 6 o 12 meses2. La recaída clínica se define como un aumento en la frecuencia de las deposiciones y la recurrencia del sangrado rectal, confirmado por endoscopia (sección 1.2.6). Este no es el único enfoque para la evaluación de la terapia de mantenimiento, ya que estudios más recientes han evaluado tanto la inducción como el mantenimiento subsecuente al mismo tiempo (por ejemplo, los estudios ACT de IFX109). Utilizando este enfoque, la respuesta clínica a la semana 8 se definió como el criterio de valoración primario, y la eficacia de la terapia de mantenimiento se evaluó como un criterio de valoración secundario (sección 6.2.3). No obstante, el criterio de valoración fundamental relevante para los pacientes es la remisión clínica con la descontinuación completa de los corticosteroides en aquellos pacientes que estaban recibiendo esteroides al inicio del estudio. No obstante, la definición de remisión varía entre estudios, lo cual hace que las comparaciones sean difíciles158.
6.1.2. Patrón de la enfermedadMás de la mitad de los pacientes con CUCI tienen una recaída en el año posterior a una exacerbación. En estudios clínicos diseñados para el mantenimiento de la remisión en pacientes con remisión clínica al inicio del estudio, las tasas de recaída clínica entre los pacientes que reciben placebo oscilan entre el 29% y el 43% a los 6 meses y entre el 38% y el 76% a los 12 meses2,9,231. Un estudio hecho en la población del condado de Copenhague232 describió el resultado clínico en 1,575 pacientes en los primeros 5 años tras el diagnóstico de CUCI entre 1962 y 2005. En el periodo más reciente, el porcentaje de pacientes que experimentaron un curso «indolente» (sin recaída durante los primeros 5 años posteriores al diagnóstico) fue del 13%, mientras que el 74% tuvieron un curso «moderado» (2 o más recidivas dentro de los 5 primeros años, pero menos de una cada año) y el 13% tuvieron un curso «agresivo» (actividad de la enfermedad por lo menos cada año durante los primeros 5 años). Esto enfatiza el uso potencialmente confuso del término «moderado» para referirse al patrón de la enfermedad, en lugar de la actividad en un punto en el tiempo (secciones 11.2, 3.2.1). Además, agrupar la actividad en periodos de 5 años parece demasiado largo para la práctica cotidiana, aunque es relevante desde una perspectiva epidemiológica. La alternativa preferida es definir la recaída como infrecuente (≤1/año), frecuente (≥2 recidivas/año) o continua (síntomas persistentes de CUCI activa sin un periodo de remisión)44.
6.1.3. Impacto de la definición de remisión en el resultado clínico a largo plazoEs posible que la ausencia de una definición estandarizada de remisión haya contribuido a un ciclo que se autoperpetúa de terapia subóptima en la CUCI158. Los estudios pronósticos a largo plazo muestran tasas bajas de remisión (<50% de los pacientes), y por lo tanto se requieren terapias nuevas y mejores (o un uso mejor de las terapias anteriores). Solo hasta ahora se está haciendo evidente que un criterio de valoración estricto para la remisión (remisión clínica y endoscópica) se relaciona con una mayor duración de la remisión. Por ejemplo: una puntuación endoscópica de 0 (definida como la cicatrización completa de la mucosa) aplicada a análisis post hoc de los estudios ACT1 y 2 reveló que los pacientes con cicatrización en la semana 8 tenían una probabilidad 4 veces mayor de remisión en la semana 30 de tratamiento con IFX233. Esto puede esperarse, pero requiere confirmación si se pretende que la práctica clínica cambie. Los pacientes evaluados después de la terapia de inducción con un índice que no incluía endoscopia tenían menos probabilidades de estar en remisión un año después que aquellos cuya remisión fue definida por criterios endoscópicos, así como clínicos234,235. Mejorar el componente endoscópico de friabilidad de la mucosa del índice Sutherland para desarrollar el más estricto UC-DAI Modificado ha afectado las tasas de remisión a largo plazo en estudios clínicos prospectivos. Utilizando el UC-DAI Modificado, los pacientes que reciben mesalazina con el sistema de matriz múltiple (MMX) lograron y mantuvieron tasas de remisión >60% en el seguimiento de 4 meses y de un año36,236.
6.1.4. Factores de riesgo para la recaídaPocos estudios prospectivos han evaluado factores de riesgo para una recaída en pacientes con CUCI inactiva237-241. En un estudio de 92 pacientes, una duración más corta de la remisión actual y una frecuencia de recaída más alta fueron predictores de más recaídas237. En un segundo estudio con 64 pacientes, la frecuencia de recaídas previas, las manifestaciones extraintestinales y una dieta baja en fibra eran variables independientes asociadas con un riesgo más alto de recaída238. En otro estudio con 74 pacientes que incluyó diversos biomarcadores y medidas clínicas, una edad más joven, múltiples recaídas previas (en mujeres) y plasmacitosis basal en muestras de biopsias rectales fueron predictores independientes de recaída239. Este estudio no confirmó la tasa 2 veces mayor de recaída de aquellos con inflamación activa persistente (leucocitos polimorfonucleares en la mucosa rectal) observada en 2 estudios histopatológicos previos242,243. El impacto que tienen los acontecimientos de la vida diaria en la recaída de CUCI ha sido examinado por varios estudios240,241,244 con resultados contradictorios. No obstante, en el mejor estudio prospectivo hasta el momento, 704 pacientes con EII inactiva (38% con CUCI) del registro de EII de la Universidad de Manitoba tuvieron un seguimiento con cuestionarios cada 3 meses durante 12 meses245. Solamente el estrés (HR 2.46; IC del 95% 1.56-3.89), ya sea percibido, como sentimiento negativo, o por cualquier acontecimiento importante estresante; y ser soltero (RM 1.79, IC del 95% 1.03-3.13), se asociaron con un riesgo más alto de recaída en el análisis multivariado y no el uso de AINE, antibióticos o las infecciones. El cumplimiento con la terapia médica todavía parece ser el factor dominante asociado con la recaída, ya que el riesgo de recaída fue más de 5 veces superior (RM 5.5, IC del 95% 2.3-13.0) entre 99 pacientes que recolectaron <80% de sus prescripciones para mesalazina de mantenimiento246.
Declaración 6F de la ECCO
La elección del tratamiento de mantenimiento en CUCI está determinada por la extensión de la enfermedad [EL1b, RGB], el curso de la enfermedad (frecuencia de las exacerbaciones) [EL5, RGD], el fracaso del tratamiento de mantenimiento previo [EL5, RGD], la gravedad de la exacerbación más reciente [EL5, RGD], el tratamiento utilizado para inducir la remisión durante la exacerbación más reciente [EL5, RGD], la seguridad del tratamiento de mantenimiento [EL1b, RGB] y prevención del cáncer [EL2a, RGB]
Los pacientes cuya enfermedad requiere la administración de esteroides probablemente tienen un resultado clínico diferente al de la población global de pacientes con CUCI. En un estudio hecho en la población del Condado de Olmsted, Minnesota, el resultado clínico de 183 pacientes con CUCI diagnosticada entre 1970 y 1993 fue analizado un año después de un primer régimen de esteroides247. Entre los 63/183 pacientes tratados con corticosteroides, el 49% tuvieron una respuesta prolongada, el 22% eran dependientes de esteroides y el 29% llegaron a colectomía, pero solamente 3/183 fueron tratados con AZA/6-MP (ver también sección 5.4.2).
La cicatrización de la mucosa, así como un episodio previo de CUCI grave, tienen un impacto clave en el resultado de colectomía. En un estudio hecho en la población del sureste de Noruega, 423/519 pacientes con CUCI completaron el seguimiento de 10 años. Cincuenta y tres fallecieron y 43 de ellos se perdieron para seguimiento. La tasa acumulativa de colectomía después de 10 años fue del 9.8% (IC del 95% 7.4-12.4). La manifestación inicial con colitis extensa o CUCI grave aguda triplicó el riesgo de colectomía subsecuente (HR 3.57, IC del 95% 1.60-7.96), mientras que con una edad ≥50años en el momento del diagnóstico el riesgo era 3 veces menor (HR 0.28, IC del 95% 0.12-0.65). La recaída de la enfermedad tuvo lugar en el 83% de los pacientes, pero la mitad (48%) de los pacientes se mantuvieron libres de recaídas durante los últimos 5 años. La cicatrización de la mucosa 12 meses después del diagnóstico se asoció con una tasa más baja de colectomía (2% vs 8% sin cicatrización de la mucosa, p=0.02)248. Ahora, 2 estudios han mostrado que la hospitalización es un factor clave que prevé la colectomía249,250. En la cohorte de Oxford de 750 pacientes, 186 tuvieron al menos un episodio de CUCI grave. La tasa global de colectomía fue del 12.4% (93/750), pero fue del 39.8% (74/186) de los pacientes con uno o más episodios de CUCI grave (ASC, por sus siglas en inglés) (p<0.0001) y solamente del 3.4% (19/564) en aquellos sin hospitalizaciones214.
6.2. Fármacos para el mantenimiento de la remisiónLos detalles de la acción, la dosificación, los efectos secundarios y la monitorización de aminosalicilatos, esteroides, tiopurinas e IFX se encuentran en la sección de Enfermedad activa.
Las opciones para un escalamiento por pasos en la terapia de mantenimiento incluye el aumento escalonado de la dosis de aminosalicilatos orales/rectales [EL1, RGA], la adición de azatioprina/6-mercaptopurina [EL2, RGB] o IFX /terapia anti-TNF [EL1, RGA]. Puede requerirse el uso a corto plazo de esteroides sistémicos o tópicos cuando se necesita una respuesta rápida [EL1, RGA].
6.2.1. AminosalicilatosDeclaración 6D de la ECCO
Los compuestos orales que contienen 5-aminosalicilatos (5-ASA) son el tratamiento de mantenimiento de primera línea en pacientes que responden a 5-ASA o esteroides (orales o rectales) [EL1a, RGA]. El 5-ASA rectal es la primera línea en el mantenimiento para proctitis y una alternativa en colitis izquierda [EL1b, RGA]. Puede utilizarse una combinación de 5-ASA oral y rectal como tratamiento de mantenimiento de segunda línea [EL1b, RGB]
La versión más reciente del metaanálisis Cochrane mostró que la razón de momios de Peto para el fracaso para mantener la remisión clínica o endoscópica (retiros y recidivas) de 5-aminosalicilatos (5-ASA) oral versus placebo fue de 0.47 (IC del 95% 0.36-0.62), con un número de pacientes que se requiere tratar (NNT) de 6251. En el pasado se han llevado a cabo numerosos estudios controlados aleatorizados diseñados para evaluar la eficacia de los 5-ASA (incluyendo sulfasalazina, varias formulaciones de mesalazina y olsalazina) para mantener la remisión34,235,236,252-261.
6.2.1.2. 5-ASA rectalVarios estudios controlados aleatorizados han comparado mesalazina rectal en diversas formulaciones y regímenes con placebo para el mantenimiento de la remisión en CUCI distal262-267. A los 12 meses, el fracaso para mantener la remisión clínica o endoscópica fue del 20-48% en los grupos activos en comparación con el 47-89% en los grupos de placebo. En todos los estudios excepto uno, las diferencias en el fracaso para mantener la remisión entre los grupos activos y los de placebo fueron estadísticamente significativos. El único estudio controlado aleatorizado que no logró demostrar la eficacia de los supositorios con 5-ASA263 siguió un régimen de 3 veces por semana; la diferencia entre los 2 grupos fue significativa en los meses 3, 6 y 9, pero no alcanzó el nivel de significación a los 12meses. Otros estudios han demostrado eficacia con regímenes similares de 5-ASA rectal intermitente, ya sea sola o en combinación con 5-ASA oral. Un metaanálisis que incluyó los 2 estudios controlados con placebo mostró una superioridad de mesalazina rectal sobre placebo para el mantenimiento de la remisión al cabo de un año (RM 16.2, IC del 95% 4.7-55.9)268.
6.2.1.3. Terapia combinada de 5-ASA oral y tópicaSe han hecho 2 estudios controlados aleatorizados que compararon un tratamiento combinado con mesalazina oral más un enema de mesalazina intermitente con la administración de mesalazina oral sola para el mantenimiento de la remisión. Las tasas de remisión fueron más altas en los pacientes que recibieron la terapia combinada265,269.
Por lo tanto, es claro que la 5-ASA oral o rectal es superior a placebo en el mantenimiento de la remisión en CUCI. Los datos sugieren que la 5-ASA rectal tiene una eficacia equivalente o ligeramente superior a mesalazina oral en la CUCI distal. La combinación de mesalazina oral y 5-ASA rectal intermitente parece proporcionar un beneficio mayor. Aunque la mayoría de los autores en los estudios declararon que los pacientes consideraron el tratamiento rectal a largo plazo aceptable, una encuesta postal de pacientes del Reino Unido mostró que el 80% preferían el tratamiento oral solo270. Sin embargo, en otro estudio en España, los supositorios de 5-ASA se toleraron en general bien y se consideraron cómodos para el tratamiento de al menos un año271. La elección y las opciones deberían discutirse con los pacientes. La adición de la terapia rectal es una opción de tratamiento para los pacientes que han tenido recaída con la administración de 5-ASA oral sola, aunque el cumplimiento con la terapia prescrita debe abordarse.
Declaración 6E de la ECCO
La dosis mínima efectiva de 5-ASA oral es de 1.2g por día [EL1a, RGA]. Para el tratamiento rectal, 3g/semana en dosis divididas es suficiente para mantener la remisión. La dosis puede ajustarse individualmente de acuerdo con la eficacia, y en algunos casos, dosis más altas±5-ASA tópica son útiles [EL5, RGD]. Se ha demostrado que la administración de 5-ASA una vez al día es por lo menos tan efectiva como la administración 2 o 3 veces al día, sin aumento en los efectos secundarios [EL1a, RGA]. Aunque la sulfasalazina es igual o ligeramente más efectiva [EL1a, RGA], otras preparaciones orales de 5-ASA se prefieren por motivos de toxicidad. Todas las diferentes preparaciones disponibles de 5-ASA oral son efectivas [EL1a, RGA]. No existe una evidencia sólida que apoye la elección de cualquier preparación de 5-ASA específica para mantenimiento [EL1a, RGA]
No se ha establecido una dosis-respuesta para el mantenimiento de la remisión con mesalazina en dosis mayores a 0.8g/día. En un estudio italiano, no se encontró diferencia alguna en las tasas de recaída al cabo de un año con 1.2g de mesalazina en comparación con 2.4g/día234. Los pacientes que tomaban la dosis más alta se mantuvieron en remisión durante más tiempo que aquellos que tomaban la dosis más baja (mediana de tiempo en remisión de 175 días vs 129 días, p<0.001), pero puede someterse a debate si esto es clínicamente significativo. No obstante, para aquellos pacientes con CUCI extensa el beneficio de la dosis más alta fue más marcado (143 días versus 47 días, p<0.005). Cuando los resultados para los pacientes en remisión a los 12 meses fueron analizados después de estratificarlos para enfermedad con recaídas frecuentes (>3 recaídas por año) versus recaídas menos frecuentes, 2.4g/día también tuvieron un desempeño significativamente mejor que 1.2g/día (75% versus 33%, respectivamente). Sin embargo, este análisis post hoc debe tratarse con cuidado272. Otro estudio también ha reportado una tendencia de beneficio en sujetos que reciben la dosis más altas de Pentasa de 3g/día, en comparación con 1.5g/día (p=0.051)273. Como con otros estudios de dosis altas de 5-ASA, no hubo algún aumento en la frecuencia de eventos adversos. Es posible que se requieran dosis más altas de mesalazina oral de mantenimiento en algunos pacientes, tal vez en aquellos que requirieron dosis altas de 5-ASA oral para inducir la remisión o en aquellos con enfermedad con recaídas frecuentes, pero en la actualidad, no hay una evidencia sólida que apoye esto274. Tampoco hay datos que apoyen una relación dosis-respuesta con 5-ASA rectal para el mantenimiento de la remisión en CUCI distal y no se requiere más de 1g/día.
Varios estudios235,236,260,261 han comparado diferentes regímenes de dosificación para diversas formulaciones de 5-ASA. Sin excepción, todos han concluido que la administración una vez al día es, como mínimo, tan efectiva como la administración de 5-ASA 2 o 3 veces. La eficacia comparable entre los regímenes de dosificación una vez al día y dividida en el tratamiento de mantenimiento de CUCI, obtenida con diferentes formulaciones de mesalazina, sugiere que este efecto es genérico de 5-ASA más que específica del compuesto. De forma interesante, no se ha encontrado una asociación de la administración una vez al día de mesalazina con un aumento en la tasa de efectos secundarios en ninguno de los estudios. Tomados juntos, en conjunto con la probable mejoría en la conveniencia para el paciente y el cumplimiento con el tratamiento, convierte a la administración una vez al día de los compuestos de 5-ASA la primera opción en la terapia de mantenimiento en pacientes con CUCI.
6.2.1.5. Comparación de las formulaciones de 5-ASA oralEn un metaanálisis Cochrane251 se calculó la razón de momios para el fracaso para mantener la remisión clínica o endoscópica (retiro del estudio y recaídas) para diversos estudios en los que se comparó sulfasalazina y diferentes formulaciones de 5-ASA234-236,258-260,273,275-283. La razón de momios fue 1.29 (IC del 95% 1.05-1.57), con un NNT negativo, que sugiere una mayor efectividad terapéutica para sulfasalazina. Sulfasalazina y 5-ASA tuvieron perfiles de eventos adversos similares (RM 1.16, IC del 95% 0.62-2.16 y RM 1.31, IC del 95% 0.86-1.99, respectivamente). Sin embargo, los estudios que compararon 5-ASA y sulfasalazina tienen probabilidades de haber sido parciales en favor de sulfasalazina, ya que la mayoría de los estudios reclutaron pacientes tolerantes a sulfasalazina, lo que habría minimizado los eventos adversos relacionados con sulfasalazina.
Otros estudios han abordado la cuestión acerca de si la formulación de 5-ASA influye en su eficacia como tratamiento de mantenimiento. En un estudio por Ito et al.17 no se observaron diferencias entre una formulación de 5-ASA dependiente del pH y una dependiente del tiempo. En un estudio de Prantera et al., 2.4g de mesalazina MMX una vez al día fue tan efectiva como Asacol® en el mantenimiento de la remisión de CUCI258.
6.2.1.6. Cumplimiento al tratamiento con 5-ASAEl cumplimiento con la terapia con 5-ASA parece ser fundamental para mejorar el resultado clínico en pacientes con CUCI. La tasa de cumplimiento en 94 pacientes ambulatorios en tratamiento con 5-ASA con CUCI clínicamente inactiva durante al menos 6 meses fue del 40%, y la mediana de la cantidad de medicación entregada por paciente fue del 71% (8-130%) de la prescrita284. La regresión logística encontró que un historial de 4 o más prescripciones o el género masculino aumentaban el riesgo de falta de cumplimiento. El estar casado, tener enfermedad extensa o haber tenido una endoscopia en los 24 meses anteriores reducía la falta de cumplimiento. En un estudio piloto, los pacientes fueron aleatorizados para recibir mesalazina, ya sea una vez al día o de la forma convencional (2 o 3 veces al día) para el mantenimiento de la remisión en CUCI285. Después de 6 meses, los pacientes en el grupo de administración una vez al día parecían más satisfechos con su régimen y consumían más medicación que aquellos en el grupo convencional (90% vs 76%; p=0.07). Los autores concluyeron que las formulaciones de 5-ASA que se administran una vez al día probablemente eran una mejor opción terapéutica con eficacia comparable y un mejor cumplimiento. Un estudio ciego para el investigador con 362 pacientes aleatorizados para recibir Pentasa 2g una vez al día o 1g 2 veces al día, mostró una tasa de remisión un 12% mejor al cabo de un año (73.8% vs 63.6%, respectivamente) en el grupo de dosis una vez al día235. Los cuestionarios de los pacientes mostraron significativamente mayor cumplimiento (p<0.05) y aceptabilidad (p<0.001) en el grupo de dosis una vez al día. Considerando la eficacia comparable entre el régimen de administración una vez al día y el de dosis divididas para el tratamiento de CUCI activa con otras formulaciones de mesalazina, es probable que el efecto sea genérico en lugar de específico del compuesto235,236,260,261.
6.2.2. Tiopurinas6.2.2.1. Eficacia de las tiopurinas para el mantenimiento de la remisiónSe han llevado a cabo varios estudios controlados aleatorizados que evaluaron la eficacia de las tiopurinas: azatioprina (AZA) y 6-mercaptopurina (6-MP), para el mantenimiento de la remisión en CUCI140,190,286-290. En un metaanálisis Cochrane291 se consideraron 6 de estos estudios con 286 pacientes. La calidad de los estudios se juzgó en general deficiente, y la evidencia para el uso de tiopurinas en la CUCI es más débil que la evidencia para la enfermedad de Crohn. Se mostró que la AZA es superior a placebo con base en 4 estudios (RM para el fracaso para mantener la remisión 0.41, IC del 95% 0.24-0.70). Los resultados fueron similares cuando los análisis estaban limitados a pacientes que tuvieron una inducción de la remisión satisfactoria (datos de 2 estudios disponibles). No hubo una evidencia clara de un efecto dosis-respuesta para AZA o para el uso de comedicación con mesalazina en estos estudios. Se presentaron efectos adversos en 11/127 pacientes que recibieron AZA, incluyendo pancreatitis aguda (3 casos) y supresión de médula ósea (5 casos). Desde este metaanálisis, un estudio controlado aleatorizado adicional fue publicado por Ardizzone et al.140 donde 72 pacientes con CUCI dependiente de esteroides activa fueron aleatorizados (ciego para el investigador) a 2mg/kg/día de AZA o 3.2g/día de mesalazina durante 6 meses. La remisión clínica y endoscópica, libre de esteroides, se logró en el 53% de los pacientes que recibieron AZA, en comparación con el 21% de los que recibieron 5-ASA (análisis de intención de tratamiento: RM 4.78, IC del 95% 1.57-14.5). Este es el mejor estudio hasta el momento.
La evidencia que apoya el uso de tiopurinas para CUCI también proviene de cohortes observacionales en series de casos retrospectivos293–298. La mejor de estas es la cohorte de 30 años de la clínica de EII de Oxford entre 1968 y 1999293. En esta serie, la tasa global de remisión en 346 pacientes con CUCI que fueron tratados con AZA fue del 58%, pero aumentó al 87% entre los pacientes que recibieron la terapia durante más de 6 meses. La proporción de pacientes en remisión a los 5 años fue del 62% aplicando una definición estricta de recaída, o del 81% permitiendo una recaída breve con un régimen corto de corticosteroides. La mediana de tiempo transcurrido hasta la recaída tras dejar de tomar AZA fue de 18 meses.
6.2.2.2. Tiopurinas después de ciclosporina (o tacrolimus) para la inducción de la remisiónLos inhibidores de calcineurina son opciones de terapia de rescate para CUCI refractaria a esteroides (sección 5.2.5). Debido a que es mejor descontinuar los inhibidores de calcineurina al cabo de 6 meses debido a los efectos secundarios, estos agentes generalmente se proponen como terapia de inducción hasta que los inmunomoduladores que actúan más lentamente, tales como AZA o 6-MP, se tornen efectivos. La AZA o la 6-MP se introducen mientras el paciente aún recibe ciclosporina (CsA) o tacrolimus y los esteroides se reducen gradualmente. La justificación de las tiopurinas en este marco, incluso en pacientes sin tratamiento previo con 5-ASA, es la alta tasa de colectomía (36-69% en los 12 meses posteriores a la introducción de CsA, sección 5.2.586,87,297,298). Series retrospectivas han sugerido que las tiopurinas reducen el riesgo de colectomía después del periodo de inducción con CsA86,87,263,299. En otra serie, 5/19 pacientes que recibieron AZA (26%) se sometieron a colectomía durante el seguimiento, en comparación con 9/11 sujetos (81%) que no recibieron mantenimiento con AZA (p=0.01)297. Se han reportado resultados similares de Chicago: de los 36/42 respondedores iniciales a CsA, 25 (69%) también recibieron 6-MP o AZA, de los cuales el 20% requirieron colectomía vs el 45% de quienes no recibieron tiopurinas durante el seguimiento de 5 años86.
Después de la CsA i.v. ocurre el cambio a la terapia oral tan pronto como se haya logrado una respuesta clínica, con la intención de que actúe como un «puente» hasta que se alcance el efecto terapéutico de la AZA. Sin embargo, la utilidad del puente de CsA oral se ha puesto a prueba. En una serie de casos retrospectiva de Barcelona, todos los respondedores a CsA i.v. fueron tratados con AZA, sin ciclosporina oral300. Las probabilidades acumulativas de recaída fueron del 42, del 72 y del 77% al cabo de 1, 3 y 5 años, y las probabilidades acumulativas de colectomía fueron respectivamente del 29, del 35 y del 42%. Estas son similares o mejores que las reportadas en la literatura, de modo que los autores concluyeron que el «paso de extrapolación» con CsA oral podría no ser necesario.
6.2.3. Terapia anti-TNFDeclaración 6F de la ECCO
La terapia con azatioprina/6-mercaptopurina se recomienda para pacientes con actividad de la enfermedad leve a moderada que han experimentado recaídas tempranas o frecuentes mientras toman 5-ASA en la dosis óptima o que son intolerantes a 5-ASA [EL5, RGD], pacientes que son dependientes de esteroides [EL1a, RGA] y pacientes que responden a la ciclosporina (o tacrolimus) para la inducción de la remisión [EL3, RGC]. En pacientes que responden a agentes anti-TNF, el mantenimiento de la remisión con azatioprina/6-mercaptopurina [EL4, RGC], así como la continuación de la terapia anti-TNF con o sin tiopurinas [EL1a, RGA], son apropiados. En pacientes con CUCI grave que responde a esteroides i.v., ciclosporina i.v. o infliximab, la azatioprina/6-mercaptopurina deben considerarse para mantener la remisión [EL2b, RG3]. Sin embargo, para los pacientes que responden a infliximab, es apropiado continuar con la terapia con infliximab [EL4, RGC]. El fracaso previo de las tiopurinas favorece la decisión de continuar el mantenimiento con terapia anti-TNF [EL5, RGD]
Los detalles de los estudios ACT1 y 2 se proporcionan en la sección 5.4.3109. En ambos estudios, una proporción significativamente más alta de pacientes tuvieron una respuesta clínica o remisión con IFX en las semanas 8 y 30 (y en la semana 54 en el estudio ACT1), en comparación con placebo. En ACT 1, las tasas de remisión en la semana 54 fueron del 35% (5mg/kg), del 34% (10mg/kg) y del 17% (placebo). En ACT2, las tasas de remisión en la semana 30 fueron del 26% (5mg/kg), del 36% (10mg/kg) y del 11% (placebo). La proporción de pacientes con una remisión clínica sostenida en todos los puntos de tiempo fue del 7% (placebo) y del 20% (5mg/kg) después de 54 semanas en ACT1, y del 2% (placebo) y del 15% (5mg/kg) después de 30semanas en ACT2. Las tasas de remisión libre de esteroides en los 74 pacientes que recibían corticosteroides al inicio del estudio fueron muy modestas, aunque todavía estadísticamente significativas. En ACT1, la remisión libre de esteroides en la semana 54 se logró en el 24% (5mg/kg), el 19% (10mg/kg) y el 10% (placebo). En ACT2, los valores correspondientes en la semana 30 (7 meses) fueron del 18, del 27 y del 3%. Las tasas de respuesta clínica y remisión fueron similares entre las subpoblaciones de pacientes que eran «refractarias a corticosteroides» (es decir, aquellos que recibían corticosteroides al inicio del estudio) y aquellas «no refractarias a corticosteroides».
En un seguimiento a largo plazo, 121 pacientes ambulatorios con CUCI refractaria tratados con IFX fueron analizados en cuanto a supervivencia libre de colectomía. Las medidas de valoración secundarias eran la respuesta clínica sostenida y eventos adversos serios. De los 81 pacientes (67%) con una respuesta clínica inicial a IFX, el 68% tuvieron una respuesta clínica sostenida. No pudieron identificarse predictores independientes de respuesta clínica sostenida. Durante un periodo de seguimiento mediano (IQR [rango intercuartil]) de 33.0 (17.0-49.8) meses, 21 pacientes (17%) tuvieron que ser sometidos a colectomía. Los predictores independientes de colectomía fueron la ausencia de respuesta clínica a corto plazo (proporción de riesgo 10.8, IC del 95% 3.5-32.8, p<0.001), un nivel basal de PCR ≥5 mg/l (HR 14.5, CI de 95% 2.0-108.6, p=0.006) y tratamiento i.v. previo con corticosteroides y/o ciclosporina (HR 2.4, CI de 95% 1.1-5.9, p=0.033)301. Se ha demostrado independientemente que la cicatrización completa de la mucosa está asociada con una menor tasa de colectomía (el 95% libre de colectomía en la semana 54, en comparación con el 80% con una subpuntuación endoscópica de la Clínica Mayo de 3, p=0.0004)233.
Dos estudios controlados aleatorizados también han demostrado la eficacia del anti-TNF adalimumab (ADA) para el mantenimiento de la remisión en pacientes con CUCI moderada a grave148-166. En un estudio de Reinisch et al.148, los pacientes podían ingresar a una extensión abierta del estudio de 52 semanas de duración para recibir 40mg de ADA cada 2 semanas como terapia de mantenimiento después de un periodo de inducción aleatorizado, controlado con placebo, de 8 semanas con adalimumab o placebo. De 390 pacientes en la población de análisis primario, 360 recibieron ADA en periodo abierto cada 2 semanas, y a 117 se les aumentó la administración de ADA una vez a la semana. Las tasas de remisión en la semana 52 fueron del 25.6% (NRI, o imputación de no respondedor) y 29.5% (mNRI). No se reportaron muertes ni casos de tuberculosis148. En otro estudio166 sobre eficacia y seguridad de ADA para la inducción y mantenimiento de la remisión clínica en pacientes con CUCI moderada a grave, pacientes adultos con CUCI fueron aleatorizados a placebo o ADA (160/80mg, después 40mg cada 2 semanas). Se permitió la entrada de pacientes que hubieran utilizado terapia anti-TNF previa. En este estudio, un número significativamente mayor de pacientes tratados con ADA alcanzaron remisión clínica, respuesta clínica y cicatrización de la mucosa en la semana 8, la semana 52 y en las semanas 8 y 52 juntas, en comparación con placebo. Entre los pacientes con uso de corticosteroides al inicio del estudio, un número significativamente más alto de pacientes tratados con ADA descontinuaron los corticosteroides antes de la semana 52 y lograron la remisión clínica en la semana 52, en comparación con placebo (13.3% vs 5.7%).
6.2.3.2. Combinación de IFX e inmunomoduladoresAl igual que en la enfermedad de Crohn302, la combinación de IFX y un análogo de tiopurina o corticosteroides está probablemente justificada para disminuir la inmunogenicidad, que es fuente de reacciones a la infusión y de pérdida de respuesta303. Se investigó la eficacia de IFX, AZA o IFX más AZA en un estudio controlado, aleatorizado, doble ciego de 16 semanas (estudio UC-SUCCESS) en pacientes sin tratamiento previo con medicamento biológico con CUCI moderada a grave. Una proporción significativamente mayor de pacientes lograron la remisión libre de esteroides en la semana 16 en el grupo de IFX+AZA en comparación con el grupo de AZA o el grupo de monoterapia con IFX. La respuesta clínica y la cicatrización de la mucosa fueron más altas en ambos grupos con IFX en comparación con el grupo de AZA sola142. Debido a que los anticuerpos a IFX se presentan de manera temprana en el tratamiento, la cuestión de descontinuar el inmunomodulador ha sido abordada para la enfermedad de Crohn por el grupo Leuven. Los resultados de un estudio de retirada, aleatorizado, abierto, de un solo centro sugieren que el inmunomodulador puede suspenderse después de 6 meses sin pérdida de respuesta al IFX en el transcurso de 2años304.
Un seguimiento de 2años de pacientes que recibieron terapia de rescate con IFX para CUCI refractaria a esteroides i.v. mostró que 13/16 pacientes que recibieron AZA evitaron la colectomía (con o sin 5-ASA oral) en comparación con 5/8 que recibieron solamente 5-ASA131.
6.2.4. ProbióticosTres estudios controlados aleatorizados han comparado la cepa Nissle 1917 de E.coli con mesalazina para el mantenimiento de la remisión en CUCI. En el primer estudio, 120 pacientes ambulatorios en un estudio multicéntrico, doble ciego, recibieron 1.5g/día de 5-ASA o 100 mg/día de la cepa Nissle de E.coli (correspondiente a 25×109 bacterias viables de E.coli) durante 4 días y luego 200mg/día305. No se permitieron medicaciones concomitantes. Después de 12 semanas, el 11% de los pacientes que recibieron 5-ASA y el 16% de los que recibieron el probiótico tuvieron recaída. La potencia estadística se vio limitada por la corta duración del estudio, ya que relativamente pocos pacientes sufrieron una recaída. Además, una tasa de recaída del 11-16% en 3 meses parece más bien alta. Subsecuentemente, 116 pacientes con CUCI activa fueron aleatorizados para recibir 2.4g/día de 5-ASA, reduciendo a 1.2g/día después de la remisión, o 200mg/día de la cepa Nissle de E.coli306. Todos los pacientes recibieron también un régimen inicial de 7 días de gentamicina oral y esteroides rectales u orales en dosis variables. La tasa de remisión fue del 75% en el grupo de corticosteroides más 5-ASA y del 68% en el grupo de corticosteroides más E.coli (NS). Durante el seguimiento de un año, la recaída ocurrió en el 73% del grupo de 5-ASA y en el 67% del grupo de E.coli (NS) después de retirar gradualmente los esteroides. Esta es una tasa de recaída muy alta por motivos que no son claros, pero el probiótico no fue menos efectivo que 5-ASA. Finalmente, se llevó a cabo un estudio de equivalencia307. Un total de 327 pacientes con CUCI en remisión durante no más de 12 meses fueron tratados con 1.5g/día de 5-ASA, o bien con E.coli Nissle 1917 durante un año. La tasa de recaída fue del 45% en el grupo de E.coli vs el 36% en el grupo de mesalamina. Se concluyó que la cepa Nissle 1917 de E.coli no es inferior a 5-ASA estándar establecido para mantenimiento de la remisión en CUCI, aunque la tasa de recaída en este estudio aún es más alta de lo esperado.
Además de estos estudios controlados aleatorizados, un estudio piloto abierto más reciente investigó el beneficio clínico de E.coli Nissle (EcN) 1917 para terapia de mantenimiento en pacientes jóvenes con CUCI. Treinta y cuatro pacientes con CUCI en remisión, en edades de entre 11 y 18años, fueron asignados ya sea a EcN (2 cápsulas al día, n=24) o 5-ASA (mediana de 1.5g/día, n=10) y observados durante un año. Este estudio claramente no tiene potencia estadística suficiente para mostrar cualquier diferencia o equivalencia, pero la tasa de recaída fue de 6/24 en el grupo de EcN y de 3/10 en el grupo de 5-ASA. Los datos sobre la salud global y el desarrollo de los pacientes fueron favorables y no se reportaron eventos adversos serios308.
6.2.4.2. Otros probióticosTodavía no se ha reportado evidencia alguna de que cualquier otro probiótico sea efectivo para el mantenimiento de la remisión en pacientes con CUCI309,310. En cuanto a la mezcla probiótica VSL#3, un estudio doble ciego, controlado con placebo, de un año de duración evaluó su eficacia para la inducción y mantenimiento de la remisión en niños con CUCI activa311. Un total de 29 pacientes consecutivos con CUCI recientemente diagnosticada fueron aleatorizados para recibir VSL#3 o placebo en conjunto con inducción con esteroides concomitantes y mantenimiento con mesalazina. Los 29 pacientes respondieron a la terapia de inducción. La remisión (de acuerdo con su definición) se logró en 13/14 pacientes (93%) tratados con VSL#3 y terapia para EII y en 4/11 pacientes tratados con placebo y terapia para EII (análisis de acuerdo con el protocolo, p<0.001). Durante el seguimiento, 3/14 (21%) pacientes tratados con VSL#3 y terapia para EII, y 11/15 (73%) pacientes tratados con placebo y terapia para EII sufrieron una recaída dentro del año posterior al seguimiento. No se pueden obtener conclusiones sobre la eficacia.
6.2.5. Otros tratamientos6.2.5.1. AntibióticosSe ha investigado el beneficio potencial de añadir ciprofloxacino a la terapia convencional312. En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se administró ciprofloxacino (1-1.5g/día) o placebo durante 6meses a 83 pacientes referidos con CUCI activa refractaria al tratamiento convencional. Todos los pacientes fueron tratados inicialmente con dosis altas, que se disminuyeron gradualmente, de prednisona y 5-ASA. La tasa de fracaso del tratamiento fue del 21% en el grupo tratado con ciprofloxacino y del 44% en el grupo de placebo (p=0.02). El diseño del estudio era más apropiado para un estudio de inducción que para un estudio de mantenimiento, y se han criticado sus criterios de inclusión, definición de respuesta clínica y terapias concomitantes313. En consecuencia, el ciprofloxacino no debería considerarse efectivo para el mantenimiento de la remisión en CUCI. En otro estudio aleatorizado, doble ciego, se comparó metronidazol (0.6g/día) y sulfasalazina (2g/día) para el mantenimiento de la remisión en 40 pacientes con CUCI en remisión durante menos de 12 meses314. Después de un año, se encontró que el metronidazol era ligeramente más efectivo que la sulfasalazina. No se observaron efectos secundarios significativos, y en particular no se reportó parestesia. Estos datos fueron considerados insuficientes por el Consenso para recomendar antibióticos para el mantenimiento de la remisión en CUCI.
6.2.5.2. MetotrexatoLos datos sobre metotrexato (MTX) para el mantenimiento de la remisión en CUCI son escasos. El único estudio controlado aleatorizado fue diseñado principalmente para la inducción de la remisión en CUCI activa refractaria y utilizó una dosis de 12.5mg oral/semana, que probablemente es subterapéutica189. Las proporciones de pacientes que tuvieron una recaída después de la primera remisión (MTX 64% vs placebo 44%) no fueron significativamente diferentes. Un estudio abierto comparó 6-mercaptopurina (6-MP), MTX y 5-ASA en 72 pacientes con EII dependiente de esteroides, incluyendo 34 con CUCI190. Los pacientes que tomaban prednisona fueron asignados aleatoriamente en una proporción 2:2:1 para recibir 1mg/kg de 6-MP, 15mg oralmente/semana de MTX o 3g/día de 5-ASA. Todos los pacientes que lograron la remisión para la semana 30 fueron incluidos en un estudio de mantenimiento durante 76 semanas. Una proporción significativamente más alta de pacientes lograron la remisión en el grupo de 6-MP (79%) que en el grupo de 5-ASA (25%), sin diferencias estadísticas en comparación con el grupo de MTX (58%). Para el mantenimiento de la remisión, la tasa más alta se encontró en el grupo de 6-MP (64%) en comparación con el de MTX (14%) y 5-ASA (0%).
Se han publicado varias series retrospectivas193,315. La mayoría de los pacientes incluidos habían tenido fracaso al tratamiento con azatioprina o eran intolerantes a la misma y fueron tratados con MTX a diversas dosis y vías de administración. Las tasas de respuesta o remisión variaron del 30 al 80%, cuando el fármaco se administró por vía parenteral en dosis de entre 20 y 25mg, sugiriendo que algunos pacientes con CUCI pueden responder a MTX. El MTX (dosis oral mediana: 20mg/semana) fue tolerado por 27/31 (87%) pacientes que no habían podido tolerar AZA. De los que fueron tratados con MTX después del fracaso con AZA, 5/11 pacientes tuvieron una colectomía, en comparación con 5/31 pacientes intolerantes a AZA315. En otro estudio, el MTX indujo una respuesta en el 65% (15/23) de aquellos que previamente eran intolerantes y en el 78% (7/9) de aquellos que tuvieron fracaso previamente con tiopurinas193. Los resultados son heterogéneos, y es posible que la dosis de MTX sea un factor determinante importante de la eficacia, pero el Consenso consideró que actualmente existe evidencia insuficiente para recomendar MTX para la CUCI. Una revisión sistemática Cochrane llegó a la misma conclusión192.
6.3. Duración de la terapia de mantenimientoSe publicaron 2 estudios en Suecia y en el Reino Unido para evaluar si la sulfasalazina todavía era efectiva en la prevención de la recaída en pacientes con CUCI con una larga duración en la remisión. En el estudio sueco, los autores no encontraron un beneficio significativo en mantener el tratamiento con sulfasalazina en pacientes que habían estado libres de síntomas tomando sulfasalazina durante más de un año254. No obstante, el número de pacientes era pequeño, la duración del seguimiento fue de solamente 6 meses y los pacientes fueron seleccionados por síntomas clínicos sin criterios endoscópicos ni histológicos. En el estudio del Reino Unido se utilizó sigmoidoscopia y biopsia rectal al ingreso253. Los autores encontraron que el tratamiento de mantenimiento con 2g/día de sulfasalazina continuó teniendo un efecto importante en la reducción de recaídas, incluso en el subgrupo de pacientes que habían tomado sulfasalazina durante más de 3años. Veintiséis años después, un estudio controlado aleatorizado de interrupción de medicamento doble ciego italiano incluyó 112 pacientes con CUCI en remisión clínica, endoscópica e histológica que habían tomado sulfasalazina o 5-ASA durante al menos un año316. Los pacientes fueron aleatorizados a 1.2g/día de mesalazina oral o placebo por un año. A pesar de los números pequeños, los pacientes fueron estratificados de acuerdo con la duración de la remisión de la enfermedad previamente a la aleatorización. En pacientes con remisión de la enfermedad por 1-2años, la mesalazina pareció significativamente más efectiva que placebo para la prevención de la recaída a los 12meses (mesalazina 23% y placebo 49%, p=0.035). Sin embargo, para los pacientes que habían estado en remisión durante más de 2años no se observó una diferencia estadísticamente significativa entre las tasas de recaída (5/28 vs 6/23, o 18% vs 26%, respectivamente), pero los números eran muy pequeños. Los resultados de este estudio deberían considerarse con precaución, no solamente debido a la baja potencia estadística, sino también porque la tendencia era en favor de continuar la administración de mesalazina.
6.3.2. TiopurinasExisten pocos datos sobre los factores que prevén la respuesta a azatioprina (AZA) y la incertidumbre en relación con la duración óptima del tratamiento. En un análisis retrospectivo con 622 pacientes con enfermedad de Crohn (EC) o CUCI, las tasas de remisión en el sexto mes fueron del 64 y del 87%, respectivamente. Las proporciones de pacientes que continuaban en remisión al cabo de uno, 3 y 5años fueron de 0.95, 0.69 y 0.55, respectivamente. No hubo diferencia en las tasas de recaída entre EC y CUCI. Después de suspender AZA, la proporción de pacientes que continuaban en remisión al cabo de uno, 3 y 5años fueron de 0.63, 0.44 y 0.35 (222 pacientes), respectivamente. La duración del tratamiento con AZA no afectó la tasa de recaída después de la suspensión del tratamiento (p=0.68)293.
6.3.3. Terapia anti-TNFVarios estudios, la mayoría de los cuales no fueron prospectivos ni aleatorizados, han reportado datos de eficacia a largo plazo de en CUCI [revisado en Oussalah et al.317]. Un estudio prospectivo reportó el resultado clínico a largo plazo del IFX en CUCI menos grave318. Se reportó el efecto a largo plazo del IFX en la actividad de la enfermedad, en el uso de corticosteroides y en la calidad de vida en pacientes que habían completado los estudios ACT1 y 2 y habían respondido al IFX, que después habían sido reclutados en el estudio de extensión del ACT (n=229). De estos 229 pacientes, 181 habían tenido un seguimiento durante un año y 92 durante 2años. Las tasas de poca o ninguna actividad en las semanas 56 y 104 desde el inicio del estudio de extensión del ACT fueron del 92 y del 97%, respectivamente. Las tasas de 2años de remisión libre de corticosteroides fueron del 75 y del 98%, respectivamente. Los datos sobre adalimumab más allá de un año para CUCI aún quedan por reportarse, pero el mantenimiento del efecto en aquellos que mantienen la respuesta a la terapia anti-TNF después de un año puede esperarse con el tratamiento continuo. No se ha reportado algún estudio de interrupción de terapia anti-TNF en la CUCI.
7. Cirugía7.1. GeneralidadesLa cirugía para CUCI se ha perfeccionado para ofrecer a los pacientes que requieren colectomía una mejor calidad de vida. Hasta principios de los años ochenta, el tratamiento de referencia para la cirugía era la proctocolectomía con una ileostomía, además del uso esporádico de la anastomosis ileorrectal. La ileostomía continente de Kock fue introducida a finales de los años sesenta, pero nunca logró una aceptación universal, aunque el beneficio para la calidad de vida en comparación con la proctocolectomía con un estoma convencional parecía bastante clara319. En los últimos 20años la proctocolectomía restauradora con anastomosis ileoanal con reservorio (IPAA) se ha convertido en el nuevo tratamiento de referencia, que ofrece a los pacientes una imagen corporal sin modificaciones sin un estoma y una preservación de la vía de defecación anal320. Sin embargo, la función intestinal no se restablece a la normalidad, y tanto el resultado clínico funcional como la calidad de vida después de la IPAA deben aún compararse con la vida con una ileostomía321.
Esta sección trata sobre algunos aspectos de la cirugía para CUCI. La IPAA es probablemente uno de los procedimientos descritos con más frecuencia en la cirugía colorrectal. Ha habido un vasto número de publicaciones (498 artículos, 58 revisiones), pero a pesar de esto, las evidencias de buena calidad en términos de estudios aleatorizados es escasa (5 sobre diferentes aspectos de la cirugía de reservorio), como muy frecuentemente es el caso en cirugía. Las indicaciones y el momento oportuno de la cirugía para CUCI se encuentran en las secciones apropiadas (CUCI grave, sección 5.2.4; CUCI refractario, sección 5.2.5; displasia o cáncer, sección 9.5).
7.2. Consideraciones técnicas7.2.1. Cirugía para CUCI graveDeclaración 7A de la ECCO
La demora en la cirugía apropiada se asocia con un aumento en el riesgo de complicación quirúrgica [EL4, RGC]
Un procedimiento en etapas (colectomía primero) se recomienda en casos agudos cuando los pacientes no responden a la terapia médica [EL 4, RGC], o si un paciente ha estado tomando 20mg diarios o más de prednisona durante más de 6 semanas [EL 4, RGC]
Si se dispone de las facilidades para realizar laparoscopía, es posible un enfoque mínimamente invasivo que puede conllevar algunas ventajas [EL4, RGC]
La atención conjunta entre cirujanos y gastroenterólogos continúa siendo esencial para el manejo seguro de la CUCI grave. Mientras que la terapia médica es efectiva en muchos casos, hay una clara evidencia de que demorar la cirugía apropiada perjudica los resultados clínicos de los pacientes51. Una proctocolectomía en etapas (colectomía subtotal primero) se considera un primer paso sensato en el tratamiento quirúrgico de la CUCI grave o si los pacientes están saturados de esteroides. Una colectomía subtotal con una ileostomía curará al paciente de las manifestaciones de CUCI, permitiéndole recuperar la salud general y normalizar la nutrición, y le dará tiempo al paciente para considerar cuidadosamente la opción de una IPAA o quizás la ileostomía permanente. Una colectomía subtotal preliminar también permite que se esclarezca la patología y se excluya la enfermedad de Crohn. La colectomía subtotal es un procedimiento relativamente seguro aun en el paciente críticamente enfermo322-324, y si se encuentra disponible la pericia apropiada, está surgiendo evidencia de que es seguro llevar a cabo cirugía mínimamente invasiva o laparoscópica325,326.
7.2.2. Manejo del remanente rectalDeclaración 7B de la ECCO
Al llevar a cabo una colectomía para CUCI en circunstancias de emergencia, el recto completo y la arteria mesentérica inferior deberían preservarse. Esto facilita la subsecuente cirugía de reservorio [EL 4, RGC]. El cirujano debe decidir si preservar colon rectosigmoide adicional y cómo manejar el cierre del intestino.
Hay algunos aspectos técnicos acerca de cómo ocuparse del recto al realizar una colectomía subtotal de emergencia. Estos pueden tener relevancia en la tasa de complicaciones y tener implicaciones cuando el paciente acude a una proctectomía e IPAA posterior. Dejar tan poco recto como sea posible (es decir, dividir el recto medio dentro de la pelvis) no se recomienda, porque esto hará que la proctectomía subsecuente resulte difícil, con un probable aumento en el riesgo de lesión del nervio pélvico. Las alternativas son dividir el recto a nivel del promontorio (es decir, en la unión rectosigmoidea apropiada) o dejarlo además de la parte distal del colon sigmoide. Esto permite que el intestino se fije en la pared abdominal anterior, facilitando la subsecuente identificación y disección, o elevar el intestino a través de la fascia abdominal, ya sea cerrado en la grasa subcutánea o llevado hacia adelante como una fístula mucosa. Esta última opción se considera muy segura, porque no se deja intestino cerrado dentro del abdomen, pero la fístula mucosa le da al paciente otro estoma que no se maneja fácilmente327. Cerrar el muñón y dejarlo dentro de la grasa subcutánea es igualmente seguro, aunque probablemente es mejor dejar que la piel cicatrice por segunda intención, a fin de evitar la infección de la herida328. No hay estudios que den información sobre el riesgo de inflamación o sangrado subsecuente después de dejar diferentes longitudes del recto o del colon rectosigmoide. Cuando el recto se corta transversalmente dentro de la cavidad abdominal a nivel del promontorio, se aconseja un drenaje rectal transanal durante algunos días, para evitar la rotura del muñón debido a la retención de mucosa.
7.2.3. Lugar de la anastomosis para la proctocolectomía restauradoraUna complicación común de utilizar una técnica de cierre con grapas para realizar la anastomosis ileoanal es dejar un remanente de la mucosa anorrectal por encima de la línea dentada. Esto puede causar inflamación persistente («cuffitis» o inflamación de la mucosa al nivel de la anastomosis), con disfunción del reservorio y riesgo de displasia o —muy rara vez— cáncer329. Una técnica quirúrgica cuidadosa aun con una pelvis masculina estrecha debería impedir que esto ocurra. Bien realizada, la anastomosis cerrada con grapas parece tener mejores resultados clínicos, particularmente con respecto al escape involuntario de heces, pérdida fecal y restricción social330,331.
7.2.4. Técnica anastomótica para la proctocolectomía restauradoraNo obstante, la técnica de engrapado ocasionalmente falla, es imposible o inapropiada. No hay lugar para un reengrapado y la única manera de evitar un estoma permanente es suturar a mano la anastomosis.
7.2.5. Lugar de la anastomosis para CUCI complicada con neoplasiaLa sugerencia de que una anastomosis cerrada con grapas deja mucosa y por lo tanto es menos segura que hacer una mucosectomía y una anastomosis suturada a mano en pacientes que han tenido cáncer o displasia en el colon o recto extirpado, no parece ser cierta. La literatura reporta cáncer tanto en pacientes con una anastomosis cerrada con grapas como en aquellos que han tenido una mucosectomía, y existe evidencia de que una mucosectomía no necesariamente elimina todos los remanentes de mucosa332. Además, hay evidencia de que la técnica de cierre con grapas es igual de segura bajo estas circunstancias que la técnica de sutura a mano333. La cantidad de cáncer reportado es limitado (<30 decenas de miles de IPAA realizadas a nivel mundial) y en la actualidad no es motivo de preocupación334,335.
7.2.6. Papel de la ileostomía de protección para la proctocolectomía restauradoraUna de las complicaciones principales de la cirugía IPAA, y también la complicación que tiene más probabilidades de comprometer el resultado clínico y funcional, es una filtración en las líneas de sutura de la anastomosis o el reservorio. Todavía se debate si las consecuencias de una filtración pueden mejorarse por medio de una ileostomía de protección336,337. Sin embargo, están surgiendo evidencias de que desfuncionalizar la anastomosis distal bien podría reducir la incidencia de una filtración338. No obstante, en la cirugía de reservorio a veces es claro en el momento de la cirugía que la morbilidad asociada con un estoma no justificará su uso, como cuando hay una pared abdominal gruesa y un mesenterio del intestino delgado corto, siempre y cuando no haya habido problemas al construir la anastomosis339-341. Algunos autores han tratado incluso de construir nomogramas en un intento por predecir quién se beneficiará más de la desfuncionalización342.
7.2.7. Número de procedimientos para mantener la aptitudDeclaración 7G de la ECCO
Los reservorios deben realizarse en centros de derivación especializados. Existe evidencia de que los pacientes que se someten a cirugía de reservorio en centros de gran capacidad tienen mejores resultados que en unidades no especialidades de menor capacidad. Esto parece ser el resultado de una reducción en las complicaciones y un mejor rescate del reservorio ante una complicación [EL 4 RGC]
Al llevar a cabo procedimientos quirúrgicos completos que también exigen una atención perioperatoria sofisticada, se ha demostrado que las instituciones que realizan mayores números de operaciones tienen mejores resultados clínicos que las que operan en tales casos de forma ocasional343. Actualmente hay evidencias que apoyan este punto de vista en instituciones que realizan la cirugía de reservorio344. Además, esto se extiende más allá de la aptitud para realizar el propio procedimiento, y es claro que las instituciones de alta capacidad manejan mejor los eventos adversos, y esto conduce a un mejor rescate del reservorio ante las complicaciones345. Por lo tanto, parece lógico y apropiado que, de ser posible, la cirugía de reservorio ileoanal debería realizarse en instituciones especializadas de alta capacidad. Claramente, los números que se requieren para establecer una «unidad especializada de alta capacidad» quedan por debatirse.
7.2.8. Cirugía de rescate para reservoriosLas tasas de falla durante la vida del individuo para la IPAA probablemente se encuentren alrededor del 15%. Una falla implica que el paciente tenga una ileostomía en un periodo indefinido, con o sin la retirada del reservorio. Las fallas se deben usualmente a complicaciones sépticas o a la disfunción persistente del reservorio, pero en ocasiones el motivo es haber pasado por alto un diagnóstico de enfermedad de Crohn con fistulación o una pouchitis refractaria. Antes de decidir que un reservorio ha fallado, tiene que considerarse la opción de la cirugía de rescate, ya sea como un procedimiento correctivo o para rehacerlo completamente. El paciente invariablemente tendrá una opinión al respecto, y solamente debería ser realizada por cirujanos colorrectales especializados en esa área. Series reportadas de cirugías de rescate del reservorio describen una tasa de rescate superior al 50% y un resultado funcional todavía aceptable346-349. Si la cirugía de reservorio es suficientemente compleja para recomendar una carga de casos mínimos al año para una unidad, parece apropiado que una cirugía de rescate, que es todavía más desafiante, se realice solamente en unidades especializadas y con un volumen de casos significativos, aunque es imposible cuantificar un «número razonable».
7.3. Seguimiento7.3.1. Seguimiento general del reservorioEl seguimiento general de pacientes con una IPAA es materia de debate. No existen datos que sugieran que la falta de seguimiento cause algún riesgo para el paciente, sin tomar en cuenta el riesgo de cáncer. Una proporción de pacientes (tal vez 20-30%) desarrollarán pouchitis, que podría ser recurrente o persistente. Estos pacientes requerirán una atención especializada continua, ya que los médicos de atención primaria o médicos generales no tendrán la destreza necesaria para su tratamiento. La IPAA cerrada con grapas, en la que hay una longitud variada de mucosa por debajo de la anastomosis (ver Declaración 3C, antes), plantea un problema adicional, ya que en principio estos pacientes no han tenido un procedimiento curativo. No obstante, la mucosa restante representa una fracción mínima en comparación con el colon original y no supone un problema clínico para la mayoría de los pacientes334.
7.3.2. Vigilancia del reservorioDeclaración 7J de la ECCO
No hay datos suficientes para dar una recomendación general sobre la vigilancia de los reservorios en cuanto a alteraciones relacionadas con tumores malignos. Sin embargo, los pacientes con características de alto riesgo, tales como colangitis esclerosante primaria (CEP) o tumores malignos o displasia previos, deben someterse a una vigilancia a largo plazo para detectar displasias en el reservorio o reservorio-ano [EL5, RGD]
El riesgo de alteraciones relacionadas con tumores malignos que surgen de la mucosa del reservorio como resultado de la metaplasia de colon en el reservorio ha generado un gran debate. Se han reportado aproximadamente 30 casos de cáncer de reservorio, casi todos en pacientes operados con displasia o cáncer ya presente en la muestra en la cirugía primaria. Si pretendemos dar un seguimiento regular a pacientes con IPAA, por consiguiente parece sensato concentrarse en aquellos con riesgo más alto350-352. La frecuencia de cáncer de intestino delgado en la población de trasfondo es muy baja, y es probable que el riesgo de desarrollar un cáncer de reservorio de novo sea igualmente infrecuente, pero aún no se ha definido353.
7.4. Fertilidad y parto en pacientes con una proctocolectomía restauradora7.4.1. Impacto de la cirugía pélvica sobre la fecundidadSe ha demostrado de forma convincente en 3 estudios de cohorte que la fecundidad o fertilidad femenina se reduce luego de la IPAA354-357. Lo más probable es que el motivo de ello sean adherencias que afectan las trompas de Falopio358. La magnitud de este problema se encuentra en debate: un estudio muestra una reducción >70% y los otros demuestran una reducción en la fecundidad de alrededor del 30%. Sin embargo, hay buenas evidencias provenientes de un estudio en pacientes con poliposis adenomatosa familiar, en el que se compara a mujeres con una anastomosis ileorrectal (IRA) con aquellas con una IPAA, mostrando que no hay una reducción en la fecundidad asociada con una IRA359,360. Esto parece deberse a que una IRA no induce adherencias pélvicas en el mismo grado que una IPAA. Además, existe evidencia de que la IRA aporta un resultado clínico seguro y funcionalmente aceptable361,362. No todas las mujeres son candidatas para este abordaje. Los síntomas son menores cuando se realiza una colectomía, ya que se extrae el colon inflamado, pero puede esperarse que la inflamación en el recto continúe. El riesgo persistente de tumores malignos rectales se discute en la sección 7.5.4. Por otra parte, la IRA no afecta la función del esfínter, a diferencia de la IPAA; no perjudica la fecundidad y puede discutirse como una opción para ganar tiempo.
7.4.2. Tipo de parto para pacientes con proctocolectomía restauradoraEl parto vaginal tiene un riesgo del 0.5-3.5% de causar a la madre rupturas significativas del esfínter363,364. El riesgo es más alto en el primer parto. Por otro lado, se ha demostrado que los partos múltiples prolongan la latencia motora terminal del nervio pudendo365,366. Las personas con una IPAA tienen un margen muy limitado para mantener la continencia fecal en comparación con la población general. Esto se debe a que muchos factores que se consideran importantes para la continencia normal, tales como deposiciones sólidas, sensación rectal, interacción nerviosa rectoanal a través de un reflejo inhibitorio rectoanal, que están ausentes en personas con una IPAA. Por consiguiente, dependen en gran medida en su esfínter para mantener la continencia. Fundamentándose principalmente en ello, muchos cirujanos recomiendan que sus pacientes se sometan a una cesárea en lugar de tener un parto vaginal. No obstante, la literatura es aún controvertida. En un estudio de cohorte, así como en un metaanálisis, el parto vaginal parece seguro y no afecta la continencia temprana367-369. Otros autores, tanto de Europa como de Estados Unidos, apoyan la recomendación del nacimiento por cesárea285,370. Puede revisarse mayor información en el Consenso de la ECCO sobre el embarazo en pacientes con EII371.
7.5. Opciones quirúrgicas además de la proctocolectomía restauradora7.5.1. EdadA pesar de la evidencia de que hay niveles más altos de comorbilidad en pacientes mayores de 65años que se someten a una IPAA, el procedimiento parece ser seguro y efectivo en este grupo de edad372. No obstante, se ha reportado un aumento en la frecuencia de complicaciones a largo plazo, tales como pouchitis o estenosis anastomótica en pacientes mayores que se sometieron a IPAA373. El deterioro en la función del reservorio a medida que aumenta la edad se aplica a todos los pacientes que se someten a IPAA e incontinencia fecal en particular, con evidencia de que posiblemente sea más marcado en los pacientes de edad avanzada374,375. Sin embargo, parece que a pesar de esta dificultad de la disminución de la continencia, los pacientes mayores de 65años con IPAA aún conservan una buena calidad de vida376. Por lo tanto, las decisiones respecto a cuál cirugía se debe realizar en este grupo de mayor edad se deben adaptar a cada individuo.
7.5.2. Ileostomía continenteDeclaración 7N de la ECCO
La ileostomía continente todavía es una opción viable que puede utilizarse cuando no hay posibilidad alguna de realizar una anastomosis anal con reservorio ileal o cuando la IPAA falla por cualquier motivo que no sea pouchitis, o cuando el paciente solicita específicamente esta solución [EL4, RGC]
La ileostomía continente («reservorio de Kock») fue el precursor de la IPAA. Es un procedimiento complejo con un alto riesgo de reoperación. Sin embargo, los pacientes motivados con una ileostomía continente funcional reportan una excelente calidad de vida con una imagen corporal prácticamente normal348,377-380. Además, un reservorio pélvico que ha fallado todavía puede convertirse en una ileostomía continente, que puede devolver una buena calidad de vida378,379,381.
7.5.3. Anastomosis ileorrectalUna anastomosis ileorrectal no solamente no es curativa, sino que los pacientes que se someten a ella tienen la probabilidad de presentar síntomas persistentes causados por inflamación rectal refractaria y un riesgo de cáncer latente. Aun así, series recientes muestran una mejor durabilidad que la esperada, ya que la mitad de los pacientes vivían aún con una IRA después de 10años362,382,383. Su papel en el tratamiento de mujeres que se enfrentan a la cirugía antes de haber satisfecho su paridad se discute arriba (sección 7.4.1). A pesar de la reducción en el riesgo de displasia o tumores subsecuentes relacionados con CUCI después de la colectomía, se recomienda aún la vigilancia del recto conservado384.
7.5.4. Vigilancia de cáncer del remanente rectal después de la colectomíaLa literatura no ofrece una guía directa sobre esta cuestión. El equilibrio es entre una mala calidad de vida y el riesgo de cáncer de un muñón rectal y los riesgos quirúrgicos de una proctectomía. La extirpación del recto es una cirugía mayor con potencial de morbilidad quirúrgica, incluyendo una cicatrización lenta de la herida y el riesgo de disfunción sexual tanto en hombres como en mujeres385,386. Alternativamente, la conservación del recto puede conducir a una reducción significativa en la calidad de vida387. La cuestión del riesgo de cáncer en la mucosa conservada también permanece sin resolverse. Si bien el riesgo parecería ser bajo, sí existen reportes de cáncer rectal, y por ello la recomendación debería ser que los muñones rectales conservados se sometan a una vigilancia periódica similar a la de pacientes con CUCI388,389.
7.5.5. Retiro del reservorio después de su fallaLos pacientes con falla del reservorio se enfrentan a un problema similar, equilibrando estos riesgos y la mala calidad de vida que se asocia con la conservación del reservorio, con el riesgo de la cirugía para retirar el reservorio que falló. La poca evidencia que existe sugeriría que la calidad de vida tanto para pacientes que conservan el reservorio como para aquellos a quienes les retiraron el reservorio es similar. Sin embargo, los hombres a quienes se retiró el reservorio tenían una probabilidad mayor de padecer disfunción sexual. Además, no se observaron alteraciones displásicas o relacionadas con tumores malignos en aquellos pacientes que conservaron el reservorio en un seguimiento de 12años390,391.
7.5.6. Cirugía laparoscópica de reservorioEn la actualidad hay abundancia de datos que sugieren que un enfoque laparoscópico para la IPAA es tanto practicable como seguro. Aún no se ha publicado ningún estudio aleatorizado; no obstante, hay algunos beneficios potenciales del enfoque laparoscópico, incluyendo una recuperación más rápida, mejor resultado cosmético, una reducción en la carga de adherencias y, por lo tanto, mejoría en la fecundidad392-401. Hasta ahora, el único análisis objetivo de datos ha sido una revisión Cochrane, y las conclusiones del autor sugirieron que hasta el momento había poca ventaja a corto y mediano plazo, pero que se requerían grandes estudios aleatorizados de calidad402.
7.5.7. Cirugía de reservorio para colitis indeterminada o EII no clasificadaAproximadamente el 10% de los pacientes con colitis no tendrán un diagnóstico definitivo de colitis que distinga entre enfermedad de Crohn y CUCI. La terminología se trata en la sección 1 de este Consenso. Existen reportes de resultados clínicos menos favorables al realizar una cirugía de reservorio en pacientes con colitis indeterminada, aunque otros no encuentran diferencias significativas393,403. En la mayoría de las series que reportan el resultado clínico después de una cirugía de reservorio, aquellos con un diagnóstico secundario de enfermedad de Crohn sufren tasas muy altas de complicaciones y falla. Aunque un grupo ha reportado resultados clínicos equivalentes a aquellos con CUCI para los pacientes con un diagnóstico preoperatorio de enfermedad de Crohn, ninguno tenía enfermedad perianal o del intestino delgado preoperatoria404. En pacientes con un diagnóstico definitivo de enfermedad de Crohn no puede recomendarse la cirugía de reservorio. Para aquellos en quienes se considera una opción, es apropiado tener una discusión muy cuidadosa con el paciente en relación con el aumento del riesgo de sepsis y falla del reservorio.
7.6. Cirugía y tratamiento médico7.6.1. Prednisona perioperatoriaSeries no controladas o retrospectivas indican que los pacientes que toman >20mg de prednisona durante >6 semanas tienen un aumento en el riesgo de complicaciones quirúrgicas110,405-409. Cualquier recomendación sobre la tasa de reducción de esteroides después de una colectomía para CUCI grave es arbitraria, pero el objetivo es evitar una crisis aguda por suspensión de esteroides («addisoniana»), que se caracteriza por hipotensión, hiponatremia e hipoglucemia en su forma más grave. Síntomas más leves pueden enmascararse como una recuperación de la cirugía «más lenta de lo normal». Hay pocos conocimientos sobre la suspensión de esteroides, y parece razonable reducir la dosis de esteroides inmediatamente después de la colectomía al límite superior de la producción fisiológica diaria de cortisol, que es de aproximadamente 25mg. De modo que una dosis diaria de 25-30mg de cortisol (hidrocortisona) o de 5-7.5mg de prednisona parece apropiada (2 tercios de la dosis en la mañana y un tercio en la tarde). La tasa de la subsecuente reducción gradual por semana de los esteroides depende de la dosis y duración de los esteroides antes de la cirugía. Para los pacientes que recibieron esteroides durante más de 6meses, una reducción en la dosis de 1mg/semana por un periodo de varios meses puede ser aconsejable.
7.6.2. Azatioprina perioperatoriaDeclaración 7U de la ECCO
La terapia con tiopurinas perioperatoria no aumenta el riesgo de complicaciones postoperatorias [EL3b, RGC]. La colectomía para CUCI inmediatamente después o a mediano plazo después del uso de ciclosporina parece no tener una tasa más alta de complicaciones postoperatorias [EL3b, RGC]. El uso preoperatorio de IFX puede aumentar el riesgo de complicaciones postoperatorias [EL2a, RGB]
La azatioprina/6-mercaptopurina no parece aumentar el riesgo de complicaciones postoperatorias después de una colectomía410-412. Mientras que varios estudios no describen un aumento de riesgo postoperatorio asociado con la ciclosporina51,410-413, los datos para tacrolimus son muy limitados413.
7.6.3. Infliximab perioperatorioEl TNF-α es un componente decisivo de la respuesta inmunitaria, y su inhibición mediante IFX u otros agentes podría conducir potencialmente a complicaciones postoperatorias serias. Hay un creciente número de estudios que investigan el riesgo de complicaciones postoperatorias asociado con IFX que llevan a resultados contradictorios. Un metaanálisis recientemente publicado114 incluyó 5 estudios con 706 pacientes98,110,414-416. El uso preoperatorio de IFX aumentó el número total de complicaciones postoperatorias a corto plazo (30días) (RM 1.80, IC del 95% 1.12-2.87). Sin embargo, el análisis subgrupal no tuvo potencia estadística suficiente para evaluar la naturaleza de estas complicaciones, pero muestra una tendencia hacia un aumento en la infección postoperatoria (RM 2.24, IC del 95% 0.63-7.95), mientras que las complicaciones no infecciosas se incrementaron (RM 0.85, IC del 95% 0.50-1.45). Estudios publicados después del metaanálisis no describieron un aumento en la tasa de complicaciones después de la proctocolectomía asociado con IFX417-419. Considerando que casi todos los datos provienen de estudios de observación y no de estudios controlados aleatorizados, probablemente un sesgo significativo podría tener influencia en los resultados. En un estudio de la Clínica Mayo que evaluó el resultado clínico de la IPAA después de IFX, las filtraciones anastomóticas y las complicaciones específicas del reservorio e infecciosas fueron más comunes en pacientes tratados con IFX que en aquellos que no recibieron IFX98,414. Después del ajuste para terapia concomitante y gravedad de la colitis, el IFX fue el único factor independientemente asociado con complicaciones infecciosas. Sin embargo, los pacientes que recibían IFX eran significativamente más jóvenes que los pacientes que no recibían IFX, reflejando probablemente la inquietud de que todas las opciones médicas se exploraran antes de la cirugía.
La gravedad de la enfermedad y el uso secuencial de ciclosporina también pueden tener influencia en el riesgo postoperatorio asociado con el tratamiento preoperatorio con IFX. Los pacientes con enfermedad menos activa y un nivel bajo de PCR, respectivamente, parecen beneficiarse más de la terapia con IFX98,174,301,420, y hay una inquietud particular de que la colectomía de emergencia a unas cuantas semanas de la administración de IFX puede estar asociada con más complicaciones sépticas. Sin embargo, no hay datos disponibles que se relacionen solamente con colectomía de emergencia para pacientes con CUCI aguda grave tratada con IFX antes de la cirugía.
Varios estudios reportan la eficacia y la seguridad de la ciclosporina y el IFX como terapia de último rescate secuencial en pacientes con CUCI refractaria a esteroides115,415,421,422. Hasta un tercio de los pacientes lograron remisión a corto plazo, y hasta 2 tercios lograron evitar la colectomía a corto plazo421,422. Estas tasas parecen similares para los pacientes que reciben IFX después de tener fracaso con ciclosporina, así como para los pacientes que reciben ciclosporina después de tener fracaso con IFX. Sin embargo, ocurrieron eventos adversos serios hasta en 16% de los pacientes, incluyendo sepsis con un resultado letal y esofagitis herpética115,421. No hay una evidencia clara sobre si el riesgo de complicaciones infecciosas depende de la secuencia de las mediaciones. Sin embargo, la semivida corta de la ciclosporina es una ventaja potencial en comparación con el IFX si la ciclosporina se administra primero. Aunque algunos de los estudios sugieren tasas de complicaciones similares a aquellas que se reportaron con IFX o ciclosporina solos421-423, la proporción riesgo/beneficio de la terapia de rescate secuencial tiene que considerarse cuidadosamente solamente en determinados pacientes y no puede recomendarse de forma rutinaria debido al alto riesgo de complicaciones. Esto parece ser especialmente verdadero si la ciclosporina se administra como segunda terapia de rescate después del fracaso con IFX.
FinanciamientoNo se recibió patrocinio de ningún tipo para llevar a cabo este artículo
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener conflicto de intereses.
Al Dr. Jesus K. Yamamoto-Furusho (Presidente de la Pan American Crohn's and Colitis Organisation- PANCCO) por todo su esfuerzo y dedicación para la traducción y supervisión de estas guías ECCO al idioma español.
Agradecemos en particular a la Sra. Sylke Weidmann y Anna Saelter, de Frankfurt, por su asistencia secretarial, y a la Sra. Julia Gabriel y Nicole Eichinger, de la oficina de ECCO, por su importante contribución a la coordinación y asimilación del Consenso. Agradecemos a aquellos que expresaron un interés y compromiso con el proceso del Consenso de la ECCO (procedimientos estándar en www.ecco-ibd.eu).
Tratamiento médico de UC activa
Axel Dignass (Alemania)
Geert d’Haens (Bélgica)
James Lindsay (Reino Unido), Presidente
Gerassimos Mantzaris (Grecia)
Walter Reinisch (Austria)
Eduard Stange (Alemania)
Mantenimiento de la remisión
Matthieu Allez (Francia)
Miquel Sans (España)
Andreas Sturm (Alemania), Presidente
Simon Travis (Reino Unido)
Gert van Assche (Bélgica)
Cirugía para UC
André d’Hoore (Bélgica)
Gottfried Novacek (Austria)
Tom Öresland (Noruega)
Alastair Windsor (Reino Unido), Presidente
Los colaboradores en el consenso fueron:
M. Allez, Hôpital Saint-Louis, París, Francia
L. Beaugerie, Hôpital Saint-Antoine, París, Francia
B. Bokemeyer, Gastroenterologische Gemeinschaftspraxis, Minden, Alemania
Y. Chowers, Centro Médico Rambam, Haifa, Israel
J.-F. Colombel, Hospital Huriez, Lille, Francia
S. Danese, Istituto Clinico Humanitas, Rozanno, Milán, Italia
G. d’Haens, Centro médico académico, Amsterdam, Holanda
A. d’Hoore, Hospital Universitario Gasthuisberg, Leuven, Bélgica
A. Dignass, Agaplesion Markus Krankenhaus, Frankfurt, Alemania
R. Eliakim, Centro Médico Sheba, Tel Hashomer, Israel
P. Gionchetti, Università di Bologna, Bolonia, Italia
F. Gomollón Garcia, Hospital Clínico Universitario, Zaragoza, España
W. Häuser, Klinikum Saarbrücken, Saarbrücken, Alemania
K. Herrlinger, Asklepios Klinik Nord-Heidberg, Hamburgo, Alemania
J. Lindsay, Barts y el Fondo del Servicio Nacional de Salud de Londres, Londres, Reino Unido
C. Maaser, Klinikum Lüneburg, Lüneburg, Alemania
F. Magro, Sao Joao Hospital, Porto, Portugal
G. Mantzaris, Evangelismos Hospital, Atenas, Grecia
G. Moser, Hospital Universitario de Viena, Viena, Austria
G. Novacek, Universidad médica de Viena, Viena, Austria
B. Oldenburg, Centro Médico Universitario UMC Utrecht, Utrecht, Holanda
T. Øresland, Hospital Universitario Akershus, Lorenskog, Noruega
J. Panes, Hospital Clínic de Barcelona, Barcelona, España
F. Portela, Hospital Universitario de Coimbra, Coimbra, Portugal
W. Reinisch, Hospital Universitario de Viena, Viena, Austria
G. Rogler, Hospital Universitario de Zúrich, Zúrich, Suiza
M. Sans, Centro Médico Teknon, Barcelona, España
E. Stange, Robert Bosch Krankenhaus, Stuttgart, Alemania
J. M. Stein, Centro de enfermedad de Crohn y colitis, Frankfurt, Alemania
A. Sturm, Krankenhaus Waldfriede, Berlín, Alemania
H. Tilg, Bezirkskrankenhaus Hall in Tirol, Hall in Tirol, Austria
S. Travis, Hospital John Radcliffe, Oxford, Reino Unido
G. van Assche, Hospital Universitario Gasthuisberg, Leuven, Bélgica
S. Vermeire, Hospital Universitario Gasthuisberg, Leuven, Bélgica
A. Windsor, Hospital Universitario de Londres, Londres, Reino Unido
Los colaboradores de la reunión de consenso por país fueron:
Alemania: Bokemeyer, Dignass, Häuser, Herrlinger, Maaser, Stange, Stein, Sturm
Austria: Moser, Novacek, Reinisch, Tilg
Bélgica: D’Haens, D’Hoore, Franchimont, van Assche, Vermeire
Bulgaria: Kotzev, Spassova
Croacia: Cukovic Cavka, Vucelic
República Checa: Bortlik, Douda
Dinamarca: Dahlerup, Kjeldsen
Eslovaquia: Gregus, Huorka
Eslovenia: Stabuc
España: Casellas Jorda, Gomollón Garcia, Panes, Sans
Finlandia: Färkkilä
Francia: Allez, Beaugerie, Carbonnel, Colombel
Grecia: Karagiannis, Mantzaris, Tsianos
Holanda: Fidder, Weersma
Hungría: Lakatos
Irlanda: Egan, O’Morain
Israel: Eliakim, Odes
Italia: Danese, Gionchetti, Cottone, Kohn
Lituania: Kriukas, Kupcinskas
Noruega: Berset, Øresland, Jahnsen
Polonia: Rydzewska
Portugal: Magro, Portela
Reino Unido: Lindsay, Travis, Windsor
Rumania: Cijevschi Prelipcean, Diculescu
Rusia: Belousova, Potapov
Serbia: Tarabar
Suecia: Hertervig
Suiza: Rogler, Michetti, Seibold
Turquía: Ferhat Celik, Törüner
Ucrania: Dorofeyev, Zviagintseva
Este artículo es una traducción del artículo publicado en Journal of Crohn's and Colitis, Vol. 6, Dignass A, et al. Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis Part 2: Current management, 991-1030 © 2012 European Crohn's and Colitis Organisation. Publicado por Elsevier B.V. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.crohns.2012.09.002
Citar este artículo como: Dignass A, et al., Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis Part 2: Current management, Journal of Crohn's and Colitis (2012), http://dx.doi.org/10.1016/j.crohns.2012.09.002