Alrededor del mundo se ha descrito que un millón de personas desarrollan cáncer de colon cada año, y la mortalidad específica por esta razón se acerca al 33% en el mundo desarrollado, solo después de la mortalidad por cáncer pulmonar, que en nuestro país es del 13%. En 2002 se reportaron 108,064 nuevos casos en México, con un incremento del 50% en la incidencia en un periodo de 25años1-3. La etiología de esta neoplasia es compleja, e incluye una relación entre factores ambientales y genéticos. El oncogén K-ras (Kirsten Rat Sarcoma Viral Homologue u oncogén homólogo a virus de sarcoma de rata) codifica para una proteína de unión a GTP (guanidiltrifosfatasa) que puede mutar en estadios muy tempranos del desarrollo tumoral; se ha descrito que del 35 al 42% de los adenomas poseen una mutación en K-ras, que promueve el crecimiento hiperplásico del epitelio colónico, morfología aberrante en focos de criptas, crecimiento tumoral, progresión, invasión local y formación de metástasis4,5. Para la detección de estas mutaciones existen varias técnicas descritas, siendo la secuenciación directa de un producto de PCR la de elección. Como resultado se obtiene la mutación (que se denomina K-ras mutado) y el codón mutado; si no la hay, se denomina K-ras en estado silvestre, término introducido del inglés wild type, aunque en el presente estudio lo llamaremos K-ras nativo6-11.

En cuanto al tratamiento del cáncer de colon, inicialmente debe ser quirúrgico de intención curativa. El papel de la terapia adyuvante es limitado por el modesto incremento de supervivencia, considerándose en pacientes con factores clínicos, histológicos y moleculares de alto riesgo de recurrencia12. Existe un auge por la adición de terapia biológica por sus beneficios sobre la terapia citotóxica convencional; sin embargo, por su elevado costo se reserva a un grupo específico de pacientes. Una revisión amplia del tema13 concluye que el estado de K-ras es factor pronóstico independiente, ya que los pacientes K-ras nativo viven más y se benefician más del tratamiento monoclonal. Ensayos clínicos, como CRYSTAL14 y OPUS15, encontraron en estos pacientes respuesta a tratamiento, supervivencia libre de progresión y supervivencia global superiores a las de pacientes K-ras mutados en grupos con quimioterapia convencional y quimioterapia más terapia monoclonal. En estudios recientes, la evidencia con respecto al estado mutacional, estadio tumoral y supervivencia de pacientes bajo diversos esquemas de tratamiento señala que las mutaciones detectadas (sobre todo en el codón12) confieren un peor pronóstico, así como metástasis hepáticas prontas y agresivas. El fármaco cetuximab es un anticuerpo monoclonal inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico/epitelial (EGFR), y actualmente es la terapia biológica de elección para el cáncer de colon. Su uso se reserva únicamente para pacientes con K-ras nativo, asociado a otros fármacos como capecitabina y oxaliplatino (conocido como esquema XELOX) o ácido folínico y oxaliplatino (esquema FOLFOX)16,17. Resulta importante conocer las diferencias clínicas entre los grupos mutado y no mutado en población local, ya que su estudio en nuestra población ha sido muy limitado y su relevancia en la decisión clínica ha sido notable y publicada en otros países. El objetivo principal del presente estudio es confirmar si existe diferencia en la supervivencia relacionada con el hallazgo de mutaciones, y si esta es modificada por otras variables, tal y como lo describen la literatura europea y estadounidense, ya mencionadas.

Se realizó un estudio retrospectivo, comparativo y analítico de bajo riesgo respetando la declaración de Helsinki de 2008 y el Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud. Para ello se accedió a los expedientes de nuestros pacientes bajo autorización de la dirección general del Hospital de Alta Especialidad de Veracruz, perteneciente al Instituto para la Salud y Seguridad Social de los Trabajadores del Estado (HAEV-ISSSTE), así como con el visto bueno del comité de bioética de la Universidad Veracruzana. No se requirió consentimiento signado bajo información ya que no hubo daño o intervención a pacientes, y se laboró a través de claves numéricas para salvaguardar la identidad de cada paciente. Analizamos datos de los expedientes clínicos de pacientes adultos activos en el sistema de salud del HAEV-ISSSTE con los siguientes criterios de inclusión: diagnóstico histopatológico de cáncer de colon, secuenciación de K-ras por PCR (K-ras mutado o nativo), tiempo de sobrevida en meses, aceptación de tratamiento médico y quirúrgico en la modalidad coadyuvante, sin sospecha clínica de cáncer de colon familiar y que el expediente clínico mencionara la edad ( o 65 años), género, estadio clínico (i al iv según AJCC) y la escala ECOG (0 al 5). El periodo de estudio fue de 3años, desde el 1 de enero de 2009, fecha en la que se inicia la secuenciación de K-ras en el HAEV-ISSSTE, al 31 de diciembre de 2012, tomándose en cuenta todas las secuenciaciones en tal periodo. Fueron excluidos los casos de los pacientes que hubieran abandonado el tratamiento o el seguimiento por el servicio de oncología, en quienes no se haya corroborado recurrencia imagenológica ni fallecimiento, y/o cuyos expedientes clínicos no mencionaran alguno de los criterios de inclusión. Se obtuvieron datos descriptivos: número de mutaciones y su distribución en las covariables antes mencionadas; las relaciones de las mutaciones con los decesos y la presencia de metástasis se analizaron con la prueba de chi-cuadrado de Pearson usando el software Epi-Info 7.1.3. Se comparó y graficó la supervivencia en meses de los pacientes con estado nativo o mutado de K-ras mediante el método de Kaplan-Meier. Mediante el método de Log-Rank se compararon las diferencias en la supervivencia resultantes entre el estado nativo y mutado de K-ras y su distribución en las covariables.

En el HAEV-ISSSTE, durante el periodo de estudio mencionado se realizaron 63 secuenciaciones de K-ras mediante la técnica de PCR en tiempo real. Se tomó en cuenta una baja casuística de 31 casos, y el resto se rechazó por no contar con expedientes completos. El 61.3% (n=19) recibió esquema inicial con XELOX y el 38.7% (n=12) con FOLFOX. Un 38.7% recibió además radioterapia. Solo 5 pacientes del total recibieron cetuximab como terapia adyuvante. La distribución por estadios clínicos, así como la valoración funcional ECOG, se resumen en la tabla 1.

El número de pacientes que presentaron una o varias mutaciones en la secuenciación del oncogén K-ras fue de 12 (38.7%), en su totalidad localizados en el codón 12 y 4 con mutaciones adicionales en el codón 13. Se documentó metástasis en 7 (58.3%), y 4 (33.3%) fallecieron. Por otro lado, 19 pacientes (61.3%) poseían K-ras en estado nativo, 9 (42.1%) progresaron a enfermedad metastásica y 3 (15.7%) de ellos fallecieron. Los resultados de un análisis inicial entre las mutaciones de K-ras con la presencia de metástasis (p=0.82) o con de decesos (p=0.48) no fueron significativos. El tiempo de sobrevida en general tuvo un valor medio de 16.77±9.90meses. La sobrevida en los pacientes con K-ras en estado nativo fue de 16.31±10.50meses; en contraste, en los pacientes con mutación, el tiempo de sobrevida tuvo una media de 17.5±9.27meses. Al realizar el análisis comparativo entre el tiempo de sobrevida y el estado de K-ras no se encontró diferencia estadísticamente significativa por el método de Kaplan-Meier (p=0.416) (fig. 1). Se contrastaron covariables con el método de Log-Rank. Los resultados numéricos se resumen en la tabla 1, ninguno de ellos fue significativo. Los pacientes en tratamiento con cetuximab fueron solo 5, todos ellos sin mutaciones en K-ras, los cuales tuvieron una supervivencia promedio de 10±3meses. El tiempo libre de recurrencia fue de 16.6±10.2meses. De manera anecdótica, se reporta a un paciente quien, a pesar de tener K-ras mutado, recibió tratamiento con cetuximab, teniendo una de las sobrevidas más largas de este reporte, con 26meses.

Figura 1.

Kaplan Meier.

(0,07MB).

En el presente estudio, las características de la población en cuanto a hallazgo mutacional y características de distribución por edad, género y sitio de lesión primaria fueron porcentualmente muy similares a lo que señala la literatura. El estudio más amplio sobre el tema, denominado RASCALII18, y otros estudios recientes más pequeños, concluyen que la presencia de mutaciones en K-ras se asocia a una menor supervivencia en comparación con los pacientes K-ras nativos, y sus razones de riesgo con mayor peso estadístico se reportaron en estadios clínicos más avanzados (DukesC); adicionalmente también reportan que las mutaciones en el codón12 conferían una biología agresiva19. Sin embargo, estudios con una metodología similar pero con un notable menor número de pacientes11,20, en los cuales la secuenciación de K-ras se realizó con el método de elección y en población local, no se encontró diferencia alguna en la sobrevida entre los grupos mutado y nativo, y tampoco fue influido por las covariables. La importancia de realizar la secuenciación a todos los pacientes con cáncer de colon recae en dirigir el tratamiento; se ha demostrado consistentemente que las mutaciones en el exón1 de este oncogén hacen que un tratamiento con cetuximab sea menos efectivo y modifica la sobrevida21. En el presente trabajo, el número de pacientes tratados con cetuximab no fue lo suficientemente grande para realizar una prueba estadística útil. Baste decir que su sobrevida fue muy pobre (10±3meses), y de manera anecdótica un caso, en el que de hecho se corroboró mutación en K-ras en una segunda secuenciación, tuvo una sobrevida por arriba de la media (26meses). Lo anterior representa un problema para los investigadores en países emergentes, en los cuales, aun en centros de referencia, no se realizan de manera rutinaria las secuenciaciones de K-ras o no se incluye para tratamiento monoclonal a todos los pacientes con K-ras en estado nativo, por el amplio costo que ambos procedimientos implican.

No se encontró en el presente estudio piloto una relación entre la presencia de K-ras mutado y progresión a metástasis o asociación a una mayor proporción de decesos, como lo señala la literatura. Es importante realizar estudios con un mayor número de pacientes en tratamiento monoclonal para extrapolar lo publicado a población mexicana.

No se recibió patrocinio alguno por la realización del presente estudio.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses de ninguna índole.