El adenocarcinoma gástrico se ubica entre los primeros 5 tumores en incidencia y mortalidad a nivel mundial1. El mejor pronóstico es en tumores tempranos, con una supervivencia a 5 años mayor del 95%, observado en países con programas de escrutinio bien instaurados, como Japón y Corea2. En el resto del mundo, incluido nuestro país, el cáncer gástrico se diagnostica en etapas avanzadas con un impacto negativo en la supervivencia, siendo el tratamiento sistémico un estándar y quedando la cirugía relegada a fines paliativos. Hay un grupo de pacientes con enfermedad metastásica que no son candidatos a recibir tratamiento sistémico debido a su mal estado funcional, disfunción orgánica, desnutrición o aquellos en los que el tratamiento deteriorará la calidad de vida sin ningún beneficio, y solo se podrá ofrecer mejor soporte médico a cargo de cuidados paliativos3. En pacientes metastásicos debemos buscar más factores pronósticos que nos ayuden a una mejor selección de pacientes para recibir tratamiento o, por el contrario, enviar oportunamente a mejor soporte médico.

Varios estudios han demostrado que el sistema inmune influye en la historia natural del cáncer; neutrófilos, linfocitos, monocitos y plaquetas inducen la respuesta inflamatoria mediante la producción de citocinas y factores proinflamatorios, los cuales ocasionan daño en el ADN celular inhibiendo la apoptosis, y así se favorece la progresión y metástasis tumoral4. Uno de los biomarcadores más estudiados es el índice neutrófilo-linfocito (INL), que refleja el balance entre el estado celular proinflamatorio y el sistema inmune humoral antitumoral. Murakami et al. realizaron un análisis retrospectivo en 92 pacientes con cáncer gástrico irresecable, estableciendo un INL de 2.83 como punto de corte, y observaron que el grupo de pacientes con INL por encima de ese valor presentaron menor supervivencia5. Existen metaanálisis en los que se demuestra que un INL elevado se relaciona, a etapas clínicas más avanzadas, con una menor supervivencia y menores periodos libres de enfermedad. Determinar el INL, en asociación con otras variables como sexo, edad y etapa clínica, incrementa el poder pronóstico6. Además, se ha propuesto la utilidad del INL como factor predictivo de respuesta a los tratamientos sistémicos, encontrando que la elevación del INL posterior al primer ciclo de quimioterapia predice una pobre respuesta7.

El índice plaqueta-linfocito (IPL) es otro biomarcador que se ha estudiado en el cáncer gástrico; sin embargo, los resultados han sido menos consistentes y controversiales. Al igual que con el INL, no hay un punto de corte definido para el IPL en la amplia gama de estudios realizados. En un metaanálisis por Zhan et al., eligen el punto de corte de 150 y realizan análisis de subgrupos, encontrando que un IPL mayor de 150 se asocia a menor supervivencia global y menor periodo libre de enfermedad, especialmente en pacientes que fueron llevados a tratamiento quirúrgico. Además, encuentran que el IPL elevado se observa en pacientes con tumores que invaden la serosa del estómago (T3/T4), metástasis ganglionares y etapas más avanzadas (iii y iv). Finalmente, el IPL no se asoció al grado de diferenciación tumoral, el tamaño tumoral ni a la localización8.

El síndrome anémico es frecuente en etapas avanzadas; la disminución de la hemoglobina se acompaña de un deterioro en el estado funcional y en varios estudios se ha determinado que es un factor pronóstico que se debe corregir antes de iniciar tratamientos, ya que la hipoxia tumoral incrementa la resistencia a la quimioterapia y disminuye su efectividad9.

Evaluar el estado nutricional es de vital importancia, ya que influye en la evolución del paciente alterando los mecanismos para la cicatrización en aquellos operados, o en la biodisponibilidad de los medicamentos y, muy importante, altera la respuesta del sistema inmune contra el cáncer. En algunos estudios se ha utilizado la albúmina como biomarcador, donde niveles bajos se han asociado a peores desenlaces oncológicos10.

Finalmente, en todo paciente oncológico se debe determinar el estado funcional utilizando escalas que nos permitan visualizar de forma cuantitativa la capacidad física de un paciente para recibir un tratamiento. Un pobre estado funcional es de las principales contraindicaciones para recibir tratamientos sistémicos o quirúrgicos paliativos en pacientes con cáncer gástrico metastásico; eso lo hace un importante factor pronóstico.

En esta revisión retrospectiva el objetivo primario es identificar si el INL, el IPL, la hemoglobina, la albúmina, el estado funcional, el sexo, la histología y la presencia de células en anillo de sello son factores pronósticos independientes para supervivencia en pacientes que ingresan con adenocarcinoma gástrico metastásico en nuestra institución.

Estudio retrospectivo, observacional y transversal que incluyó pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de adenocarcinoma gástrico metastásico (etapa clínica ivb de acuerdo con AJCC-2018), admitidos de diciembre de 2011 a 2021 en nuestra institución. Para determinar la estadificación clínica se utilizó panendoscopia y tomografía axial computarizada. En los pacientes en que no fue posible confirmar carcinomatosis peritoneal con los estudios previos, se realizó una laparoscopia diagnóstica. Se excluyeron los pacientes con expedientes incompletos donde no fue posible determinar la etapa clínica, y también aquellos con tumores en la unión esofagogástrica y/o extensión al esófago. Se utilizó la primera biometría hemática registrada al ingreso del paciente para calcular el INL, el IPL y los niveles de hemoglobina.

En el periodo de estudio se incluyeron 956 pacientes, donde 494 (51.7%) fueron hombres y 462 (48.3%) mujeres, con una mediana de edad de 54 años (RIC 44-64). La principal histología fue el adenocarcinoma difuso (619; 64.7%), seguido por el adenocarcinoma intestinal (293; 30.6%) y el adenocarcinoma mixto (44; 4.6%). Del total de los pacientes, 659 (68.9%) tuvieron células en anillo de sello. En la tabla 1 se muestran el resto de las características demográficas de nuestra población. En 238 pacientes (24.9%) se realizó laparoscopia diagnóstica, con la cual se confirmó la carcinomatosis peritoneal, y en los 718 (75%) pacientes restantes se realizaron estudios de imagen, con los que se identificó metástasis a órgano sólido y/o carcinomatosis peritoneal. Los puntos de corte utilizando la mediana fueron de 3.2 (RIC 2.1-5.07) para el INL y de 226 (RIC 156.7-330.8) para el IPL. Respecto a la hemoglobina, el AUC fue de 0.56 con el mejor corte de 10g/dl.

La mediana de seguimiento fue de 4 meses (RIC 1-9), con una mediana para supervivencia de 5 meses (IC 95% 4.37-5.62); finalmente, la supervivencia global a un año fue del 25.6% y a 5 años del 1.5% (fig. 1). Para el análisis univariado, las variables con un impacto estadísticamente significativo en la supervivencia fueron el INL, el IPL, el estado funcional (ECOG y Karnofsky) y la albúmina. Respecto al sexo, el tipo histológico, las células en anillo de sello y la hemoglobina, no se encontró significación estadística, quedando eliminadas para el análisis multivariado. Observamos una tendencia con peor pronóstico en pacientes con histología difusa frente a la intestinal (0 vs. 4.1%, p=0.45), y una tendencia a mejor supervivencia en los pacientes con hemoglobina menor de 10g/dl frente a hemoglobina mayor de 10g/dl (8.9 vs. 0%, p=0.14) (tabla 2).

Figura 1.

Supervivencia global. MSG: mediana de supervivencia global.

(0,11MB).

El análisis multivariado reveló que el INL mayor de 3.2 (HR 1.51, IC 95% 1.27-1.8; p<0.001), la albúmina<3.5g/dl (HR 1.25, IC 95% 1.06-1.47; p=0.006) y un ECOG mayor de 2 (HR 1.39, IC 95% 1.10-1.76; p=0.005) pueden ser predictores de menor supervivencia, mientras que un Karnofsky mayor del 70% (HR 0.69, IC 95% 0.53-0.91; p=0.008) puede ser predictor de mejor supervivencia; finalmente, el IPL no tuvo significación estadística en el análisis multivariado (HR 0.90, IC 95% 0.75-1.07; p=0.24) (tabla 3).

Se ha observado la influencia del sistema inmunológico en los mecanismos de invasión y metástasis en los padecimientos oncológicos. Una biometría hemática y química sanguínea son estudios convencionales y accesibles que otorgan información valiosa acerca del estado inmunológico y nutricional de un paciente4. En nuestro estudio utilizamos estas muestras sanguíneas para determinar la asociación entre el INL, el IPL, la hemoglobina y la albúmina con el pronóstico oncológico para supervivencia en cáncer gástrico metastásico.

En un metaanálisis de 9 estudios en el que se incluyeron 3,709 pacientes con cáncer gástrico en etapa avanzada, se observó que el INL elevado antes de iniciar algún tratamiento dio una menor supervivencia, y que este marcador podía influir en la toma de decisiones terapéuticas y en el seguimiento de los pacientes6. En nuestro estudio obtuvimos resultados similares al utilizar un punto de corte de 3.2 para el INL, observando que los pacientes con INL mayor tienen peor supervivencia global. En este mismo escenario, un metaanálisis por Du et al. evidenció que la determinación del INL en pacientes con cáncer gástrico irresecable o metastásico puede fortalecer la indicación de dar tratamiento sistémico11. Sun et al. realizaron una clasificación combinando el INL y el IPL, observando que pacientes con niveles altos se deben realizar seguimientos estrechos para identificar recurrencias tempranas, e incluso valorar dar tratamiento adyuvante para mejorar el pronóstico12.

Los resultados obtenidos al estudiar el IPL como factor pronóstico en cáncer gástrico han sido controversiales; en el metaanálisis realizado por Cao et al. se observó que la elevación del IPL predijo una menor supervivencia global, sin embargo, notaron en el análisis que esta asociación no se observa en los estudios prospectivos del metaanálisis ni en los estudios realizados en Japón o Corea13. En nuestro estudio no encontramos una asociación estadísticamente significativa entre el IPL y el pronóstico; este resultado se puede deber a varios factores, como el punto de corte seleccionado, la población en estudio o la etapa clínica que se está analizando.

Shen et al., en un estudio con 1,688 pacientes con cáncer gástrico, observaron que la anemia preoperatoria se asoció a tumores voluminosos con mayor grado de invasión, mayor afección ganglionar y etapa tumoral más avanzada14. Contradictoriamente, en nuestro análisis univariado observamos que niveles de hemoglobina<10g/dl al ingreso parecían tener un mejor pronóstico de supervivencia, sin embargo, esto no se vio reflejado en el análisis multivariado y esta observación contradictoria pudiera explicarse porque en nuestra institución, al ser un centro de referencia para el cáncer, varios de los pacientes que ingresan han sido multitransfundidos previamente, motivo por el cual tienen un nivel>10g/dl de hemoglobina al ingreso pero posiblemente son tumores más avanzados. Gou et al. recomiendan corregir el déficit de hemoglobina con transfusiones antes del inicio del tratamiento, al observar que una concentración de hemoglobina baja durante la inmunoterapia en enfermedad metastásica puede ser un factor independiente que pronostica una menor supervivencia global y periodo libre de enfermedad15.

En nuestro estudio también observamos peores desenlaces oncológicos cuando la albúmina es menor de 3.5g/dl. Es importante recordar que los valores de albúmina fluctúan bajo la influencia de diversos factores, además del estado nutricional. Oh et al. observaron que la albúmina y otros parámetros nutricionales funcionan como indicadores pronósticos independientes en cáncer gástrico en sus diferentes etapas, sobre todo en tumores avanzados10. Consideramos necesario realizar un consenso mexicano para definir el momento óptimo para calcular estos índices y biomarcadores, así como establecer puntos de corte para definir valores elevados o bajos. En nuestro estudio se tomó el estado funcional observado en la primera consulta y como puntos de corte se consideraron niveles donde ya existe una moderada limitación funcional, como es un ECOG mayor de 2 o un Karnofsky menor del 70%, y encontramos que son factores independientes predictores de supervivencia que se deben considerar durante la toma de decisiones terapéuticas.

Probablemente la mayor utilidad de estos índices pronósticos se alcance cuando se puedan elaborar normogramas a partir de estudios prospectivos que incluyan múltiples factores pronósticos, con sus diferentes puntos de corte estudiados en una mayor muestra de población, que incluya múltiples instituciones que reciban pacientes con cáncer gástrico para poderlos incorporar como parte del algoritmo de manejo en las guías de práctica clínica. La limitación más importante para nuestro estudio son los posibles sesgos que presenta la naturaleza retrospectiva de nuestra metodología, se reporta la experiencia de un solo centro y se deben validar estos resultados con un estudio prospectivo para determinar el beneficio real.

Consideramos como fortalezas de este estudio el número de pacientes incluidos, alcanzando una muestra representativa de pacientes con cáncer gástrico metastásico en población mexicana que han sido admitidos en un periodo de 10 años. Además, los factores pronósticos que identificamos, como el INL, la albúmina y el estado funcional, son fácilmente obtenibles y accesibles para prácticamente cualquier centro hospitalario de nuestro país, por lo que su aplicabilidad se puede generalizar a varios centros.

Podemos concluir que este estudio en población mexicana identificó que el INL, el estado nutricional midiendo la albúmina y el estado funcional son factores pronósticos independientes para supervivencia en pacientes que ingresan con diagnóstico de cáncer gástrico metastásico, y que podrían ser considerados como biomarcadores durante la toma de decisiones terapéuticas, sin embargo, se requiere validación con estudios prospectivos o multicéntricos para confirmar la utilidad de estos.

No se recibió financiación para la realización de este artículo.

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