La falla hepática aguda (FHA) es un síndrome multisistémico, complejo, de desarrollo rápido progresivo e impredecible causado por múltiples etiologías (infecciones virales, herbolaria y fármacos, enfermedades autoinmunes, genéticas y/o factores ambientales), y aunque poco frecuente, posee una alta tasa de mortalidad. Esta entidad es considerada potencialmente reversible y se caracteriza por un daño hepático rápido (<26 semanas) con desarrollo de encefalopatía hepática (EH) y coagulopatía (INR>1.5) en un individuo sin enfermedad hepática preexistente1. La incidencia anual reportada es de 2,000 a 3,000 casos en Estados Unidos2.

La probabilidad de recuperación espontánea o supervivencia libre de trasplante (SLT) está relacionada con la etiología y el grado de la EH. Actualmente, se ha incrementado la cifra de pacientes con SLT gracias a las opciones de manejo de soporte médico como el uso de N-acetilcisteína (NAC), terapia continua de reemplazo renal (TCRR) y un menor requerimiento de ventilación mecánica invasiva3–5. Sin embargo, la mortalidad reportada va desde el 25 hasta el 30% de los pacientes que llegan a una lista de espera de trasplante hepático. El trasplante es considerado como una urgencia nacional en aquellos que cumplen con los criterios, y actualmente la supervivencia a uno y 5 años postrasplante es de 90 y 80%, respectivamente, y los resultados llegan a ser equiparables a los de la población trasplantada por una enfermedad hepática crónica6,7.

A menudo, se malinterpreta en pacientes con enfermedad hepática crónica que experimentan un repentino deterioro en la función hepática, lo cual se denomina falla hepática aguda sobre crónica. Además, es crucial diferenciar otras condiciones que no forman parte del espectro de FHA, como la hepatitis alcohólica, la sepsis, la resección hepática extensa y el trauma hepático, para garantizar un manejo óptimo y oportuno8.

En ocasiones, es difícil la distinción entre una FHA y una descompensación aguda de cirrosis o una falla hepática aguda sobre crónica. La cirrosis hepática es altamente prevalente a nivel mundial y el desarrollo de descompensaciones (EH, hemorragia variceal, y ascitis) suele estar presente en algún punto en el transcurso de la enfermedad, sin embargo, en la mayoría de las ocasiones es fácil determinar el antecedente de la hepatopatía crónica. Por otro lado, la falla hepática aguda sobre crónica se caracteriza por una inflamación sistémica intensa, una relación temporal estrecha a un evento precipitante, y la presencia de una o múltiples fallas orgánicas. La falla hepática aguda sobre crónica se presenta de manera repentina en un paciente con cirrosis hepática descompensada y conlleva una mortalidad alta a corto plazo (>20% a 28 días). Usualmente, se desarrolla en el contexto de un daño sobre agregado que provoca una reacción inflamatoria sistémica; las causas pueden ser intrahepáticas (por ejemplo, virales, inducida por drogas, alcohol, etc.) o extrahepáticas (por ejemplo, hipoperfusión por disfunción cardiaca, sepsis, Budd-Chiari, etc.)9. Es de vital importancia identificar las diferencias entre estas entidades, ya que el manejo cambia radicalmente, siendo que la FHA recibe un estatus 1A en la lista de trasplante, mientras que al momento la falla hepática aguda sobre crónica no recibe ninguna prioridad y se enlista de acuerdo con el puntaje de MELD10.

La FHA es considerada una enfermedad relativamente rara, con una incidencia anual de 2,000 a 3,000 casos por año1; representa hasta el 4 a 5% de todos los trasplantes de hígado. Las causas son diversas y varían según la región y el nivel socioeconómico. En países desarrollados predomina la toxicidad por paracetamol hasta en el 45 al 55%, con una incidencia de 5.5 a 6.2 casos por millón-año11 (tabla 1), sin embargo, en países en vías de desarrollo la sobredosis por paracetamol es menos frecuente y las hepatitis virales (hepatitis A y E), herbolaria y otras drogas tienen un papel fundamental en el desarrollo de FHA3,12,13. Se sabe que hasta en el 11 al 15% de los adultos y en el 50% de los pacientes pediátricos no es posible identificar la etiología, y esta cifra puede incrementarse hasta en un 34% en países en vías de desarrollo14, muchas veces por la falta de acceso a estudios de laboratorio adecuados4,15,16. Existe una escasa descripción en cuanto a la epidemiología de la FHA en México. Se ha observado un incremento en la incidencia y mortalidad atribuibles a las causas virales de la FHA en el país. Sin embargo, estas observaciones se fundamentan en estudios retrospectivos basados en registros nacionales, lo que los hace susceptibles a sesgos de información y a variaciones en la detección dependiendo del acceso a los servicios de salud17.

El curso de la enfermedad es variable e impredecible; se sabe que la tasa de mortalidad es del 25 al 30%, siendo las principales causas la sepsis y el edema cerebral20. A pesar de no tener estadísticas claras, en países en vías de desarrollo la mortalidad puede variar del 26.7 hasta el 84% de los casos15. Por otro lado, la recuperación espontánea puede presentarse en el 45% de los pacientes, dependiendo de su etiología21.

En el espectro del comportamiento clínico de la FHA, se distinguen diversas etapas. La primera comprende el daño hepático agudo o lesión hepática aguda (LHA), término que describe la afectación de las pruebas de función hepática10, sin llegar a evolucionar hacia la EH. Esta condición puede evolucionar hacia la FHA o resolverse sin secuelas.

La etiología desempeña un papel determinante en el pronóstico; por ejemplo, la recuperación espontánea y la SLT en casos de toxicidad por paracetamol alcanza aproximadamente el 70%, mientras que en la infección por el virus de la hepatitis A es solo del 56%, y las complicaciones relacionadas con el embarazo registran un 83%. En contraste, entidades como la hepatitis autoinmune, el daño hepático inducido por fármacos, la hepatitis aguda por el virus de la hepatitis B y las causas indeterminadas exhiben un pronóstico desfavorable, con tasas de recuperación espontánea reportadas inferiores o iguales al 35%21,22.

La definición de LHA no está uniformemente establecida. En un estudio prospectivo que incluyó a 386 pacientes con esta enfermedad, definidos según su etiología (paracetamol: INR≥2 y ALT≥10 veces el límite superior normal; no paracetamol: INR≥2, ALT≥10 veces el límite superior normal y bilirrubina≥3.0mg/dL), Koch et al. identificaron que la progresión a un desenlace adverso (FHA, muerte o trasplante hepático) estaba asociada con la etiología de la LHA (no paracetamol), los niveles de bilirrubina (>3mg/dL), el INR (>1.7), los niveles séricos de paracetamol (>60mg/dL) y la duración de la ictericia (>3 días)23.

La transición a la etapa de FHA se caracteriza por el desarrollo de EH, caracterizada por déficits cognitivos (deficiencias en la atención, el tiempo de reacción, desorientación, comportamiento inadecuado, somnolencia, confusión e inconsciencia) y deterioro de la función neuromuscular (bradicinesia, asterixis, disartria, ataxia, reflejos tendinosos profundos hiperactivos, nistagmo, etc.). Es crucial considerar 3 causas con manifestaciones fulminantes que podrían estar asociadas a una enfermedad hepática preexistente, como la enfermedad de Wilson, la reactivación de la infección crónica por el virus de la hepatitis B y la hepatitis autoinmune16,23.

La definición de FHA varía de manera global, sin embargo, en Estados Unidos y Europa la definición más aceptada es la de una enfermedad de una duración<26 semanas en un paciente sin enfermedad hepática preexistente o cirrosis asociada con cualquier grado de EH y coagulopatía (INR≥1.5)10.

El tiempo de evolución de la enfermedad provee información para asociar la etiología, las complicaciones, el pronóstico y el tratamiento médico de soporte. En 1993, O’Grady et al.6 propusieron uno de los sistemas más aceptados para describir la evolución y estimar un pronóstico de la enfermedad. Esta clasificación se basa en el tiempo entre la aparición de la ictericia y el desarrollo de EH, subdividiéndose en 3 grupos: hiperagudo<7 días, agudo 7-28 días y subaguda 4-12 semanas (tabla 2)24. Aunque esta clasificación es la más difundida, parece más lógico agrupar la aguda y la subaguda en un solo síndrome, porque su velocidad de evolución comúnmente se sobrepone, mientras que los pacientes con insuficiencia hepática hiperaguda tienen una evolución y patrón de enfermedad distinto1.

Además de la clasificación previamente descrita, existen otras adoptadas a nivel mundial para clasificar la FHA. Un ejemplo es la propuesta por Bernuau et al.25 en Francia en 1986, que distingue entre falla hepática fulminante (<2 semanas) y subfulminante (de 2 a 12 semanas). Otra clasificación, presentada por Tandon et al.26 en 1999 bajo el auspicio de la International Association for the Study of the Liver, define la FHA como aguda si se desarrolla en menos de 4 semanas, subdividiéndola en hiperaguda (menos de 10 días) y fulminante (de 10 a 30 días), mientras que la subaguda abarca un periodo de 5 a 24 semanas. Por otra parte, Mochida et al.27 en Japón, en 2011, propusieron una clasificación que distingue entre FHA aguda (menos de 10 días) y subaguda (de 11 a 56 días).

A pesar de las variaciones en los intervalos temporales y las definiciones, existe un consenso general de que los pacientes que experimentan un rápido desarrollo de la EH a partir del inicio de los síntomas también muestran una mayor probabilidad de responder favorablemente al tratamiento médico.

El daño hepático de forma súbita y grave en la FHA puede tener diversas causas, como toxicidad por drogas, infecciones virales, trastornos autoinmunes o genéticos, problemas vasculares, malignidades y alteraciones metabólicas (tabla 3). Para comprender mejor las causas de la FHA las podemos clasificar en 2 categorías principalmente: aquellas desencadenadas por paracetamol y las no relacionadas con paracetamol.

El manejo integral de los pacientes con falla hepática es complejo. Deben tener una monitorización estrecha en una unidad de cuidados intensivos, y un abordaje multidisciplinario entre médicos intensivistas, hepatólogos, nefrólogos e infectólogos. El tratamiento inicial se considera de soporte médico, centrándose en garantizar la estabilidad hemodinámica, evaluar la gravedad de la enfermedad y, al mismo tiempo, llevar a cabo un análisis detallado de la etiología. Las complicaciones más frecuentes y graves en el FHA están relacionadas con alteraciones neurológicas, infecciosas, hemodinámicas y el desarrollo de falla orgánica múltiple en los casos de mayor severidad (fig. 1).

Figura 1.

Complicaciones sistémicas en falla hepática aguda.

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Las alteraciones metabólicas en la FHA son frecuentes, y el gasto energético está aumentado en un 18 a un 30% en comparación con individuos sanos. Es imperativo iniciar el soporte nutricional según el estado del paciente, prefiriendo la vía enteral como primera opción. Esto puede ser a través de la vía oral en pacientes con EH de bajo grado y que son cooperadores, o mediante sonda enteral en casos de EH de alto grado y ventilación mecánica invasiva. El aporte proteico aumentado no impacta la progresión de la EH, por lo que se recomienda una dosis de 1.0-1.5g/kg por día. La hipoglucemia, causada por la disminución de las reservas de glucógeno hepático, debe vigilarse activamente con glucometrías cada una a 2h. En caso de presentarse, se debe iniciar un aporte con infusión continua de dextrosa al 10% para mantener cifras de glucemia entre 150-180mg/dL. Por último, las deficiencias hidroelectrolíticas (fósforo, magnesio) deben monitorizarse y reponerse en caso de presentarse10.

A pesar de los avances de soporte y manejo médico en los pacientes con falla hepática, persiste una alta morbimortalidad. Por lo anterior, se requiere de opciones de tratamiento que puedan ser una terapia puente para estos pacientes y preserven la función hepática mientras se encuentran en lista de espera para trasplante o cuando la opción del trasplante no es viable.

Ante estos escenarios se ha propuesto una nueva modalidad de tratamiento de soporte que es la terapia de intercambio plasmático (PLEX) de alto volumen. El primer estudio aleatorizado controlado describiendo la utilidad de esta terapia fue reportado en 2016 por Larsen et al.55. Los resultados mostraron que el tratamiento con PLEX de alto volumen mejora la supervivencia hospitalaria sin trasplante hepático en comparación con la terapia médica estándar (59 vs. 48%, respectivamente; p=0.0083), sin embargo, no se observó diferencia en la supervivencia sin trasplante de hígado durante la hospitalización (26 y 36%, respectivamente; p=0.17). Los autores reportaron una disminución significativa en los marcadores de respuesta inflamatoria sistémica y disfunción orgánica en el grupo tratado con PLEX. Estudios subsecuentes han respaldado la idea de que el PLEX puede tener efectos positivos en la modulación de la respuesta inflamatoria, la función orgánica, el flujo sanguíneo cerebral y la tasa metabólica cerebral de oxígeno en pacientes con FHA, lo que podría conducir a una mejoría en los resultados clínicos y una reducción de la morbimortalidad asociada con esta condición56,57. En general, existe información sobre el potencial beneficio del PLEX de alto volumen, no obstante, se necesitan más estudios para definir mejor su papel en el manejo de la FHA y en este momento no se puede recomendar de manera generalizada.

La FHA es la más grave dentro de las enfermedades hepáticas. La tasa de mortalidad con tratamiento médico de soporte oscila alrededor del 60%, y su curso clínico suele ser insidioso, súbito e incierto. Desde la introducción del trasplante hepático ortotópico (THO) en el algoritmo de tratamiento, los resultados en la supervivencia global han mejorado. Sin embargo, los principales beneficios del THO en este grupo de pacientes están limitados por varios factores, como la gravedad de la enfermedad en el momento de la evaluación (daño cerebral irreversible o falla multiorgánica), así como la falta de disponibilidad de órganos en el momento oportuno58.

Los marcadores pronósticos tienen como objetivo permitir diferenciar a los pacientes con probabilidad de sobrevivir solo con terapia médica (sin la necesidad de THO) de aquellos con mal pronóstico en los que el THO no debería retrasarse. Las principales escalas para determinar la gravedad de la enfermedad son los criterios del King's College Hospital (KCC)59 y los criterios de Clichy-Villejuif60, entre otros61.

En la actualidad, la mayoría de los centros de trasplante usan los KCC (tabla 7), los cuales poseen una sensibilidad del 68-70%, una especificidad del 82-92% y un valor predictivo positivo del 80% en FHA por paracetamol y 70-90% para otras etiologías62.

El puntaje pronóstico propuesto por el Grupo de Estudio de Falla Hepática Aguda –ALFSG index, por sus siglas en inglés– incluye el grado de EH, la etiología de la FHA, el uso de vasopresor, los niveles de bilirrubina total y el INR, siendo mejor predictor de SLT que el score de MELD y KCC63. Sin embargo, es importante señalar que la validación prospectiva de este modelo aún está pendiente.

La FHA sin respuesta al tratamiento de soporte es una indicación clara para trasplante hepático. Actualmente es una entidad que representa entre el 4 y el 8% aproximadamente de todos los trasplantes de acuerdo con lo reportado por el Scientific Registry of Transplant Recipients y el European Liver Transplant Registry32,64.

La decisión de trasplante se debe realizar en un lapso no mayor a 3 días mediante la valoración de un equipo multidisciplinario, con la intención de evitar un deterioro clínico que contraindique realizarlo65. Como parte integral de la evaluación se debe llevar a cabo una imagen dinámica del hígado y las vías biliares, un ecocardiograma en las primeras 12 a 24h para confirmar la idoneidad del paciente para el trasplante y evaluar su estado cardiopulmonar. Los candidatos que cumplan con los criterios para el trasplante serán incluidos en la lista de prioridad, y en caso de un deterioro clínico significativo o mejoría notable, se considerará su retirada de la lista de trasplante66.

En el 2020 la United Network for Organ Sharing adoptó un nuevo sistema de priorización de pacientes con FHA para catalogar a aquellos con alta mortalidad a corto plazo, situándolos en prioridad 1A (tabla 8)67.

En México, los criterios propuestos por el Centro Nacional de Trasplantes son la base para ingresar a un paciente con FHA. Estos consideran: a) no evidencia de enfermedad hepática previa; b) pacientes en unidad de cuidados intensivos con las siguientes condiciones: deterioro neurológico con cualquier grado de EH<8 semanas de evolución, INR≥2 y requerimiento de terapia de reemplazo renal, y c) se puede apoyar en los criterios del King's College Hospital o Clichy-Villejuif.

Los pacientes que son registrados en lista de espera de trasplante hepático pueden ser retirados a causa de mejoría clínica con resolución espontánea, o por deterioro y presencia de contraindicación para el trasplante. Las contraindicaciones relevantes a tener en cuenta se pueden clasificar en 3 categorías principales. Primero, las contraindicaciones médicas y los factores de mal pronóstico, que incluyen la presencia de malignidad activa, infección por VIH/sida, insuficiencia cardiaca con fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida, dependencia de soporte ventilatorio con una fracción inspirada de oxígeno mayor del 90%, presión positiva al final de la espiración elevada, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda y acidosis concomitante, inestabilidad hemodinámica que requiera el uso de más de 2 vasopresores, sepsis no controlada y confirmación de infección fúngica invasiva. Segundo, la presencia de daño neurológico irreversible, como herniación encefálica y hemorragia intracraneal severa. Finalmente, la existencia de barreras psicosociales, como la falta de red de apoyo y soporte social, trastorno de abuso de sustancias no controlado y una baja probabilidad de adherencia al seguimiento médico y al tratamiento farmacológico67. Todas ellas se clasifican mayoritariamente como contraindicaciones relativas, con excepción del daño neurológico irreversible, que constituye una contraindicación absoluta.

La valoración psicológica y del entorno social puede resultar un reto por el deterioro neurológico que desarrollan los pacientes, principalmente ante la presencia de EH avanzada. Es importante indagar la aceptación del trasplante, la red de apoyo familiar, la evaluación de recursos y el posible apego al tratamiento inmunosupresor. La etiología de la FHA puede conllevar estigmas sociales tales como el intento suicida o el consumo de drogas intravenosas, que requieren de evaluaciones precisas en términos de justicia y equidad.

La supervivencia reportada en Europa y Estados Unidos va del 79 al 84% en el primer año postrasplante, es del 75% a los 5 años y del 72% a 10 años. Los factores que se han identificado como predictores de mortalidad posterior a trasplante por FHA son el sexo masculino, donador mayor de 60 años, receptor mayor de 50 años, incompatibilidad de ABO y tamaño reducido del injerto32,61. Las causas más frecuentes de mortalidad en este periodo son infecciones (fúngicas principalmente), complicaciones neurológicas y falla orgánica múltiple68. Además, aquellos pacientes que durante el tiempo en lista de espera requirieron mayores medidas de soporte (ventilación mecánica, uso de vasopresores, trasfusión de hemoderivados, y mayor número de intervenciones médicas y farmacológicas por complicaciones neurológicas) presentan una peor sobrevida11,19.

Es esencial detectar de manera oportuna a los pacientes con FHA, ya que el inicio temprano del tratamiento y la referencia apropiada a un centro de trasplantes pueden mejorar significativamente la supervivencia. La FHA se presenta como una entidad poco común, siendo la IPC la causa principal en países desarrollados, mientras que en países de ingresos medios-bajos las principales causas son las hepatitis virales agudas, sobre todo por virus de la hepatitis A y E, y la indeterminada. Se ha observado un aumento en la supervivencia sin necesidad de trasplante, independientemente de su presentación con o sin lesión renal aguda, mediante el empleo de TCRR. Es crucial optimizar el manejo médico de soporte en áreas de terapia intensiva, llevar a cabo una monitorización continua e identificar rápidamente las complicaciones de la FHA, en especial el edema cerebral, las infecciones y la coagulopatía. En la evaluación inicial, se deben considerar las escalas pronósticas de supervivencia sin necesidad de trasplante para identificar a los pacientes que deben iniciar valoración para un trasplante hepático. En general, la supervivencia a largo plazo de los receptores de trasplante por FHA muestra resultados favorables.

Este artículo se basa en una revisión bibliográfica exhaustiva y, por lo tanto, no involucra la participación directa de pacientes ni la necesidad de la aprobación de un comité de ética institucional. Es importante destacar que no se han utilizado datos personales identificables en este trabajo, y hemos tomado medidas para proteger la privacidad de cualquier información que pudiera haber sido utilizada en la revisión bibliográfica.

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