El síndrome de Peutz Jeghers (SPJ) se caracteriza por la presencia de poliposis hamartomatosa del tracto gastrointestinal, hiperpigmentación mucocutánea y predisposición a presentar cáncer; es una enfermedad genética que se encuentra dentro del grupo de las enfermedades raras (ER), estas enfermedades son definidas en la Unión Europea como aquellas cuya cifra de prevalencia se encuentra por debajo de 5 casos por cada 10,000 personas, además tienen una alta tasa de mortalidad y baja prevalencia1,2. Presenta un pico de incidencia entre los 10 y los 30 años3,4. Históricamente el médico Connor JT habló por primera vez de la descripción de este síndrome en el año 1895 en unas gemelas idénticas de 12 años de edad que presentaban pigmentación en los labios y en la boca; una murió a los 20 años por obstrucción intestinal y la segunda a los 52 años por cáncer de mama5. El médico holandés Peutz (1921) describió a 7 miembros de una familia holandesa (familia Harrisburg), que presentaban pigmentación mucocutánea y poliposis en el intestino y la nasofaringe, con antecedentes de 2 muertes en 2 mujeres antes de los 20 años secundarias a obstrucción intestinal6. En 1924 Van Dijk y Oudenal describieron 2 hermanos con pigmentación mucocutánea característica en la boca, poliposis intestinal, obstrucción intestinal y múltiples cirugías abdominales7,8. Posteriormente Jeghers et al. (1949) describieron 10 casos de diferentes familias y publicaron las características del síndrome9. El epónimo de «otros diagnósticos» fue otorgado por Bruwer et al., de la Clínica Mayo, en el año 19545,10. Esta enfermedad tiene una amplia heterogeneidad genética y penetrancia variable e incompleta. La mutación causante se encuentra en línea germinal del gen supresor de tumores STK11/LKB1, localizado en la región telomérica del brazo corto del cromosoma 19p13.311, el cual codifica para una proteína serina/treonina quinasa (liver kinasa B1 [Lkb1]); esta tiene varios papeles dependiendo la vía molecular en que se implique. Aún no está definida la relación entre genotipo y fenotipo, se concluye que existe una amplia heterogeneidad genética12–17. Se ha confirmado que la presencia de una mutación causa pérdida de expresión o función de STK11, una proteína acortada o una proteína truncada con dominios catalíticos incompletos, dando como resultado la pérdida de actividad catalítica quinasa y de su funcionalidad18,19. El papel de STK11 es actuar como un regulador negativo (inhibidor) en varias vías metabólicas, y su alteración conlleva la subsecuente disminución en la inhibición del crecimiento y desarrollo celular, obteniendo como resultado un crecimiento incontrolado de las células y explicando de esta forma el desarrollo de poliposis intestinal y tumores. Las alteraciones secundarias entre la interacción entre Lkb1 y AMPK engloban diferentes procesos que finalmente producen efectos en la función de STK11 sobre la supresión del crecimiento celular y la regulación de la homeostasis energética de la célula.

Sus manifestaciones clínicas incluyen lesiones mucocutáneas hiperpigmentadas (85-99%)12,13,20, poliposis generalmente gastrointestinal de tipo hamartomatoso que asocia la presentación de síntomas y complicaciones como dolor abdominal, sangrados gastrointestinales, anemia secundaria, prolapso y ulceración de un pólipo, obstrucción intestinal e invaginación intestinal; estas 2 últimas la mayoría de ocasiones requieren de laparotomías de urgencia y resecciones intestinales por isquemia14,21. Además estos pacientes asocian un riesgo elevado de padecer cáncer gastrointestinal y extraintestinal. Las lesiones mucocutáneas varían en su forma de presentación; pueden estar presentes desde el nacimiento o aparecen en la infancia, pueden desaparecer en la pubertad, están localizadas más frecuentemente en la mucosa oral (66-83%), ya sea en el paladar o en las encías (pero no en la lengua)5, los labios y la zona perioral (94-96%), alrededor de los ojos y la nariz (36%), a nivel periocular en donde la pigmentación se observa en los párpados y sus bordes y a veces en la conjuntiva palpebral; además en los dedos, la cara dorsal y volar de las manos (74%) y los pies (62%), algunas ocasiones en la región perianal, genital y la mucosa intestinal. Estas son típicamente planas, pueden aparecer como pecas esparcidas o como manchas solitarias de color gris-azulado o marrones, y aproximadamente miden de 1 a 5mm de diámetro, y las lesiones raramente se malignizan5,10,16,17,20,22,23.

La siguiente manifestación más frecuente es la presentación de pólipos intestinales. Algunos pacientes solo manifiestan hiperpigmentación, mientras que otros manifiestan tanto hiperpigmentación como pólipos intestinales24. Son encontrados en todo el tracto gastrointestinal, pero con más frecuencia en el intestino delgado (ID) (60-90%), en orden de frecuencia se encuentran en el yeyuno, el íleon y el duodeno, seguidos por el colon (50-63%), estómago (49%) y recto (32%)17, además pueden aparecer en otras localizaciones anatómicas; generalmente se desarrollan alrededor de la adolescencia temprana y son la causa de gran parte de la morbilidad clínica25,26.

Histológicamente los pólipos del SPJ son de tipo hamartomatoso, con una morfología caracterizada por el crecimiento exagerado y desordenado de células nativas de cada órgano del que provienen; sus características incluyen crecimiento desorganizado de tipo «arboriforme» del músculo liso (muscular de la mucosa) que perforan la lámina propia, y dilatación glandular dentro de la submucosa o muscular propia12; el crecimiento es muy llamativo en los pólipos de ID y menos en los pólipos gástricos y de colon. Los pólipos de ID y colon tienden a peduncularse, mientras que los pólipos de estómago son sésiles12,25,27,28; el epitelio de recubrimiento que se encuentra es el específico del segmento intestinal en el que se encuentra el pólipo.

El aumento de riesgo de presentar cáncer implica el cáncer gastrointestinal (38-66%), el de mama (32-54%), el cáncer de páncreas (11-36%), con menos frecuencia tiroides, pulmón y cáncer en los órganos reproductivos (9-21%)3,27,29,30; se ha descrito que el riesgo absoluto de cáncer de mama llega a ser similar a la magnitud del riesgo observado en las formas hereditarias por mutaciones en la línea germinal de BRCA1 o BRCA229. Los hombres pueden desarrollar tumores únicos testiculares llamados tumores calcificantes de células de Sertoli, que se asemejan a tumores del cordón sexual con túbulos anulares (SCTAT), y también pueden desarrollar ginecomastia y edad ósea avanzada de forma temprana. Los hallazgos ginecológicos asociados con SPJ incluyen metaplasia mucinosa de la trompa de Falopio, adenocarcinoma endocervical y tumores de ovario, como tumores mucinosos quísticos y tumores SCTAT que han sido descritos en niñas de hasta 4 años de edad25,27,31.

El presente estudio trata de realizar una correcta identificación y registro de los pacientes con SPJ, estimar la prevalencia de la enfermedad en la provincia de Valencia, mediante la búsqueda de pacientes con el código CIE-9 ES 759.6 que incluye varias enfermedades no relacionadas entre sí, que son el SPJ, síndrome de Von Hippel Lindau (SVHL), síndrome de Sturger-Weber (SSW) y otras hamartomatosis no clasificadas bajo otros conceptos, por medio de la base de datos del CMBD; de esta forma describiremos algunas de las características de la enfermedad, proporcionaremos una visión de la magnitud de la enfermedad en nuestra área geográfica y además obtendremos los registros adecuados. Hasta la fecha no se ha descrito ninguna herramienta de este tipo ni tampoco se ha publicado ningún trabajo que use esta metodología para estudiar el SPJ en España.

En algunos países los datos de los registros de pacientes con SPJ están disponibles gracias a los registros nacionales de poliposis37. Uno de los registros más antiguos del mundo de poliposis es el Registro del Hospital de St. Mark en Londres16. Cabe destacar a Tan et al. (2010) en su estudio realizado en Singapur26, identificando de 610 casos del registro de poliposis a solo 7 pacientes con SPJ. En España no hay reportado ningún registro de poliposis, aunque sí existe el específico para la poliposis adenomatosa familiar38.

Como en este trabajo, Fostira et al. (2018), en su estudio de 8 pacientes griegos, y Tchekmedyian et al. (2013), en su estudio con 25 casos uruguayos, hablan y describen la creación de un registro de pacientes con SPJ30,39. Existen descritos artículos académicos de estudios observacionales retrospectivos realizados a nivel mundial que utilizan diferentes metodologías para la identificación de pacientes, algunos utilizan bases de datos de laboratorios clínicos y el test genético para STK11, otros emplean bases de datos de los laboratorios de histopatología relacionados con poliposis hamartomatosa o cáncer, pero en concreto no existe descrita una metodología precisa para obtener un registro adecuado de pacientes14,25,38.

Esta enfermedad necesita de forma precisa y consensuada una nomenclatura y una clasificación; se han creado diferentes clasificaciones, por ejemplo, la red y base de datos de ER y medicamentos huérfanos Orphanet40,41, clasifica al SPJ con el número 2,869, pero dentro de varias subcategorías y grupos; en esta base de datos se incluyen otras codificaciones como la descrita por Online Mendelian Inheritance in Man® que asignan al SPJ el #175,200, la cual se centra en la relación entre el fenotipo y el genotipo; además, incluyen los códigos MeSH D010580 y MedDRA 10034764, terminología médica normalizada para intercambiar información. Por otro lado, los anatomopatólogos crean a nivel internacional un sistema de nomenclatura llamada SNOMED-CT, de uso restringido; este sistema fue utilizado con el código S54320 por el grupo de Jelsig et al. (2016) para la identificación de los casos en el estudio realizado en 46 pacientes daneses20.

Desde hace más de 20 años en España se utilizaba el sistema de codificación CIE-933, que recoge aproximadamente 100 códigos para ER; la Unión Europea recomendó el desarrollo del inventario de ER dentro una nueva implantación del sistema de codificación CIE-1042; esta versión de clasificación CIE-10 incluye unos 300 códigos, correspondientes a ER. Esta última versión (CIE-10) ofrecía más posibilidades de conseguir catalogar y clasificar una ER, y así facilitaría el estudio grupal de ER relacionadas entre sí1, pero en el caso del SPJ CIE-10 ES utiliza el código Q85.8 denominado «otras facomatosis no clasificadas bajo otro concepto» y agrupa las mismas 3 enfermedades descritas en el anterior código CIE-9 (SPJ, SSW y SVHL), las cuales no están relacionadas entre sí; al menos, sí que se consigue excluir el diagnóstico de «otras hamartomatosis no clasificadas bajo otros conceptos», afirmando de esta forma que en la búsqueda no habrá listados con gran número de pacientes codificados erróneamente e incluidos dentro de una clasificación general como lo es «otras hamartomatosis», y se deja de englobar un sin fin de diagnósticos de hamartomas en diferentes sitios anatómicos, sino que además descartaremos otras ER que tienen un código específico diferente. Actualmente en España se está realizando una conversión de todos los códigos CIE-9 a códigos CIE-10, y en el caso de las ER también se construyen bases de datos y registros, intentado consensuar el uso común de códigos Online Mendelian Inheritance in Man®, Orpha y CIE-10.

Nosotros utilizamos en este estudio la codificación CIE-9, ya que en el periodo estudiado aún se codificaba con CIE-9 y en el momento de la recogida de datos no estaban totalmente reclasificados y convertidos a CIE-10. A pesar de que la clasificación CIE-9 es poco específica, se encontró, validó y realizó una descripción clínica de los casos de la provincia de Valencia.

Nuestra metodología fue utilizar la base de datos del CMBD, ya que muchos de nuestros pacientes acuden a hospitales de alto nivel, necesitando atención en el servicio de urgencias y en algunas ocasiones requieren ingresos intrahospitalarios, sea por complicaciones graves sea porque necesitan de pruebas complementarias o tratamientos intrahospitalarios especiales1. Sin embargo, la experiencia de este estudio dice que para poder realizar la validación y seguimiento de pacientes con SPJ se revisaron un gran número de HC para solo obtener una n de 15 pacientes. Podemos defender la idea de que la poca prevalencia de esta ER justifica que la n del estudio sea baja, pero no podemos dejar pasar por alto que al no contar con otro sistema de codificación y clasificación más específico en este momento para el registro de esta ER, no hay otra forma precisa de cribar y registrar a estos pacientes, y que el uso de este sistema de clasificación hace que las búsquedas y validaciones epidemiológicas de las ER requieran de un largo y quizá poco exitoso trabajo. No obstante, al parecer, en otros lugares del mundo también utilizan la clasificación CIE-9 para la búsqueda de pacientes, por ejemplo en un estudio americano realizado en niños usan como herramienta de búsqueda la clasificación CIE-943. Es interesante nombrar a Jelsig et al., que de una base de registro nacional de pacientes daneses utilizó el código CIE-10 DQ858B, pero, en este registro, utilizan extensiones y añaden A, B, C para códigos de enfermedades específicas, como es el caso del SPJ, que a su código CIE-10 internacional se le añade una B, de esta forma el registro de una ER, como es el SPJ, es más específico20,44.

Cabe destacar un posible sesgo de selección como una limitación significativa del presente estudio, debido a que es una revisión retrospectiva que incluye a los pacientes que han acudido a un hospital, por lo tanto, es posible que los niños asintomáticos no estén en este registro y se hayan quedado excluidos del estudio.

Las cifras descritas para la prevalencia de la enfermedad son variables; en las múltiples revisiones bibliográficas utilizan diferentes metodologías para su cálculo. En los numerosos artículos de revisión hablan de prevalencias desde 1:50,000 a 1:280,00020,30,45–47. Los datos proporcionados por Orphanet describen en su informe N.2 del año 2017 una prevalencia estimada en Europa de 0.4 en 100,000 nacimientos48. Se habla de incidencias desde 1:8,300 a 1:200,000 nacimientos3,12,13,18,35,39,49. La prevalencia estimada en nuestra serie fue de 0.4/100,000 habitantes para el año 2016, la cual se encuentra dentro de los rangos descritos dentro de otras publicaciones.

Se han reportado edades medias de diagnóstico de 17 a 26 años17,26,39,50–52. La edad media de diagnóstico de esta serie comprende una edad pediátrica; en los hombres es casi el doble que en las mujeres, sin embargo, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas. No se ha descrito predominio de sexo5,46,47, ni por raza17; se habla de una ratio hombre:mujer en el estudio uruguayo de 1:0.6739, concordante con nuestros resultados, contrariamente Tan et al. describen un 1:2.526.

La edad media de fallecimiento de esta serie es 5 a 10 años mayor a lo reportado en el estudio danés, que fue de 49.5 años, y a la del estudio uruguayo con 44 años20,39. Este último estudio coincide con los datos observados en nuestra población, en los que la causa más frecuente de muerte fue el cáncer, con una edad media de fallecimiento similar39. Todo lo anterior nos hace pensar que los pacientes con SPJ fallecen en un rango de edad joven.

Inicialmente, en el año 1996 el grupo de Tomlinson descartó probables locus en el cromosoma 1 y 64; posteriormente Hemminki et al. (1998)11 describieron la mutación causante en línea germinal del gen STK11, el cual tiene una longitud de 23Kb, contiene 9 exones codificantes para una proteína serina treonina quinasa de 433 aminoácidos (Lkb1) y un exón final no codificante. La región codificante o catalítica (dominio proteína quinasa) se encuentra entre los aminoácidos 44 y 309; las regiones C-terminales y N- terminales no tienen analogía con otras quinasas de la misma familia. La proteína Lkb1 se expresa en todos los tejidos humanos, aunque con mayor intensidad en testículos e hígado fetal, y se encuentra en el núcleo y citoplasma de la célula. Se ha sugerido la probable existencia de otro locus en 19q1313,53,54.

Existen más de 300 mutaciones humanas en STK11 en la base de datos NCBI (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar)55. Se ha descrito que aproximadamente el 85% son pequeñas mutaciones, y de estas el 35% son mutaciones puntuales que incluyen las de tipo missense y nonsense, 50% son inserciones pequeñas y deleciones y el 15% que afectan los sitios de splicing56,57, siendo esto concordante con nuestros resultados, siendo el 40%, 40% y 20% respectivamente. Actualmente los 5 tipos de mutaciones halladas en nuestro estudio se han descrito en las bases de datos.

Se ha descrito que una mutación puede estar en hasta 50-94% de los casos afectados8,12,25,30,50,58. Se encontró en nuestra serie un porcentaje alto de casos (80%) y familias (71%) con el test genético realizado que tenían una mutación, coincidiendo con nosotros el estudio danés y el realizado por el grupo de Fostira et al., reportando una tasa y prevalencia de mutación del 86% y 87.5% respectivamente20,30; en cambio, el estudio realizado por Scott et al.(2002) en 14 pacientes australianos describió la mutación en menos del 50% de todos los pacientes, y el estudio realizado en Estados Unidos por Amos et al. (2004), con una serie de 51 pacientes, describió la mutación en el 69% de los probandos51,59. Anteriormente se pensaba que la mutación se encontraba en la mayoría de pacientes, pero McGarrity et al. (2000) propusieron que la mutación no era responsable en todos los SPJ, ya que ellos la identificaron en el 60% de los casos familiares y en el 50% de los casos esporádicos. Esto puede ser explicado por el uso de diferentes métodos de análisis mutacional, por la posibilidad de heterogeneidad del locus y de la enfermedad o, porque en realidad, sí que existe un segundo gen responsable del SPJ.

Se reporta que hasta un 25-30% de los casos de SPJ son esporádicos, posiblemente por mutaciones de novo o por variantes de baja penetrancia6,24. Se han identificado mutaciones en el 50-90% de los casos esporádicos13,28,51. En nuestra serie el porcentaje de casos esporádicos es un 10-15% más alto que lo descrito (tabla 1); esto podría ser explicado porque en la mayoría de estudios dentro de la definición de caso esporádico incluyen la realización de un test genético al caso y que el de sus padres sea negativo13,50, pero nosotros no incluimos esta condición para definir un caso esporádico, ya que años atrás en nuestra población no contábamos con la disponibilidad actual de realizar un test genético, y antes del año 2008 no existía un protocolo para el SPJ incluido en los programas de cáncer hereditario dentro del sistema sanitario valenciano.

En múltiples estudios se reporta que del 36-50% de los casos tienen HFP, coincidiendo con nuestra serie20,22,26,30,39,51 (tabla 1).

Se ha demostrado en varios estudios que de las características clínicas más frecuentes y típicas son la presentación de máculas hiperpigmentadas, así mismo se demuestra en nuestro estudio13,26,39,50.

Se describe que del 80-100% de los pacientes tienen poliposis en el tracto gastrointestinal; en nuestra serie todos los pacientes tenían pólipos, se encontraron además pólipos de tipo hiperplásico y adenomatoso, y así mismo se documentó en el estudio danés20. De los casos portadores de un segundo pólipo adenomatoso uno presentó cáncer de ID; esto puede asociarse a lo descrito en la literatura, que habla de que puede haber transformación de una porción de pólipos hamartomatosos en tumores adenomatosos y posterior carcinoma22,60,61. Bardeesy et al. (2002) sugirieron que la pérdida de expresión del gen STK11 en el epitelio da como resultado pólipos benignos, y que la pérdida de expresión en una lesión en estadio tardío facilita el desarrollo de lesiones con un potencial maligno62.

Los pólipos pueden aparecer en otros sitios como las fosas nasales, los bronquios, el tracto biliar, el uréter y la vejiga, el cérvix uterino y la vagina12,20,25,27,39,63, así como en nuestra serie que se encontraron 3 pacientes con pólipos extraintestinales.

Los pólipos ocurren más frecuentemente en el ID (64-96%)26,39, así mismo ocurre en nuestra serie donde todos los casos tienen pólipos en el ID, seguido del estómago y el colon, en concordancia con el estudio taiwanés50. En la tabla 2 se resumen las localizaciones descritas como más frecuentes de los pólipos. De los localizados en el ID informan que los de mayor frecuencia son los del yeyuno, en contradicción con nuestros resultados que indican que son más frecuentes en el duodeno22,25,26,64.

Las complicaciones más frecuentes que se asocian a los pólipos generalmente son quirúrgicas y urgentes; aproximadamente el 50% de los pacientes presenta síntomas abdominales antes de los 20 años, particularmente secundarios a obstrucción intestinal e invaginaciones17; las invaginaciones generalmente son causadas por pólipos>15mm y el tratamiento principalmente es quirúrgico65. Los pacientes con SPJ tienen un riesgo acumulado alto de presentar invaginaciones intestinales a edades tempranas. Van Lier et al. (2011), en su serie de 110 casos holandeses, reportan que el riesgo de invaginación intestinal fue del 15% (IC del 95% ±8-22%) a los 10 años, 50% (±40-60%) a los 20 años, 65% (±55-75%) a la edad de 30 años, 77% (±68-86%) a la edad de 40 años y 84% (±75-93%) a la edad de 50 años65. Nuestra serie concluye que la anemia y la invaginación intestinal son las complicaciones más frecuentes, seguidas de obstrucción intestinal, rectorragia, HDA, prolapso de un pólipo y ulceración de un pólipo. Coinciden con nuestros resultados el estudio en 30 pacientes coreanos descrito por el grupo de Choi et al. (2000), el taiwanés, el uruguayo y el holandés, los cuales reportan que la invaginación es una de las complicaciones más frecuentes y que es la mayor causa de cirugía abdominal urgente. Las edades medias de invaginaciones descritas son de 16 a 20 años, en relación con la nuestra que fue de 19 años22,39,50,65, aunque existen descritas otras series de niños que describen una edad mediana de presentación de invaginación a los 10 años. En esta misma serie reportan que el 40% de los 14 pacientes pediátricos con SPJ ya habían desarrollado complicaciones a la edad de 8 años, incluyendo invaginación intestinal y rectorragia43. Destacamos en nuestra serie que la mayoría de los casos ha requerido una primera cirugía gastrointestinal urgente invasiva con una edad media de 19 años y la temprana edad de presentación de las complicaciones e intervenciones quirúrgicas. Esto podría ser debido a un déficit intrínseco o extrínseco en el control y/o seguimiento de los pólipos, ya que los pólipos son la principal causa de invaginaciones.

En el caso de la anemia esta es una causa de morbilidad significativa, ya que todos nuestros pacientes la padecieron, pero no se puede relacionar con una etiología concreta, a pesar de que el 40% de casos presentaron rectorragias y el 40% hemorragia digestiva alta. En los otros pacientes no se puede descartar sangrado intestinal microscópico, ya que en las HC no constaba de forma fiable la realización seriada de test de sangre oculta en heces. Tan et al.26, hacen una relación de hemorragia gastrointestinal con la anemia y hablan de que esta situación confería morbilidad en el 42% (n=3) de los casos. Inferior a nuestros resultados, el estudio uruguayo describe que solo la mitad de los pacientes presentó anemia39.

No se encontró bibliografía que destaque el número de ingresos hospitalarios de los pacientes con SPJ para relacionarlo con nuestro trabajo.

En la tabla 3 se describen los sitios más frecuentes de cáncer en pacientes con SPJ3,5,39,52,66,67. En esta serie los tumores más frecuentes fueron mama y páncreas. Entre los cánceres no gastrointestinales se han descrito tumores de mama, endometrio, cérvix, ovario, pulmón, vesícula biliar13, tiroides20,39, nasosinusales, de pene, renales y de próstata50,68,69. Además se ha informado de la aparición de otros tipos de tumores, como los SCTAT en el ovario, y tumores testiculares de tipo sexual y de células calcificantes de Sertoli, con una edad media de presentación de cáncer de testículo de 9 años (IC 95%: 4-13) y un rango de 3 a 20 años29. En nuestra serie no fueron diagnosticados estos últimos tipos de tumores.

Además del control y vigilancia de los pólipos, otro de los objetivos de los protocolos de seguimiento del SPJ es la realización de un screening y detección precoz de cáncer, ya que desde los años 60 se han descrito casos de cáncer en pacientes con SPJ61,70–72. Se han publicado múltiples estudios que utilizan diferentes metodologías, cuyo objetivo ha sido demostrar que los pacientes con SPJ tienen un elevado riesgo de padecer cáncer de tipo gastrointestinal y extraintestinal, y en estos se reportan los riesgos acumulados (RA) y los riesgos relativos (RR) de padecer cáncer60. En la tabla 4 se realiza una comparación de los diferentes RR descritos. Todos los autores coinciden en describir un RR para desarrollar todo tipo de cáncer dentro de un rango de 9.9 a 18. Giardello et al. (2000), en un metaanálisis, también observan un aumento estadísticamente significativo de RR para cáncer de esófago, estómago, ID, colon, páncreas, pulmón, mama, útero y ovario, y Resta et al. hablan de riesgos relativamente elevados para los cánceres gastrointestinales y ginecológicos en mujeres, y en particular para el cáncer de páncreas y el de cérvix uterino. Todos los autores coinciden en reportar RR mayores en las mujeres que en los hombres, aunque en nuestro estudio se encontraron más diagnósticos de cáncer en los hombres que en las mujeres3,22,29,52,73.

En la tabla 5 describimos los RA por edades; vale la pena resaltar que se reportan RA para todos los tipos de cáncer con una edad de 60 a 70 años del 60% al 93%, para cáncer colorrectal del 15% al 39%, cáncer gastrointestinal del 33% al 66% y de mama del 19% al 54%. Hearle et al. (2006), en su serie de 419 casos, describen que en mujeres el riesgo de cáncer de mama aumenta de forma importante, siendo del 8% y el 31% a las edades de 40 y 60 años respectivamente3,29,52,58,66,67,73–75. Podemos observar la importante elevación de riesgo de cáncer de mama comparado con el 12% de riesgo de nuestra población general76. Se encontró en nuestra serie un porcentaje de presentación de cáncer de páncreas más elevado que el 5% reportado por Korsse et al. (2013) en su trabajo con una cohorte de 144 pacientes holandeses, aunque ellos reportan una edad media de diagnóstico de 55 años, muy similar a la nuestra77. Observamos en las tablas 4 y 5 los elevados RA y RR por edades reportados por este grupo y por otros autores3,29,52,66,67, sobre todo a partir de los 50 años; hay que resaltar que en el trabajo de Korsse para su análisis clasifican y analizan por separado el cáncer de páncreas, el ampular y el de conductos biliares distales, y en los otros trabajos descritos no se especifican las localizaciones anatómicas.

Por otro lado, llama la atención que los RA para todo tipo de cáncer descritos a los 40 años para un paciente con SPJ son del 17% al 20% y comparados con el informe de la Red Española de Registros de Cáncer 2015, de todos los riesgos informados que tiene la población general de padecer determinado tipo de cáncer según localización de los 0 a los 49 años ninguno supera el 1.86%, que corresponde al riesgo de cáncer de mama en mujeres, por lo que nuestros pacientes a la edad de 40 años superan de forma importante los riesgos de nuestra población general78. Además, las edades medias de diagnóstico de cáncer de todas las series nos hablan que van desde los 36 a 45 años, coincidiendo con la de nuestra serie y resaltando que en nuestro estudio el caso de diagnóstico más temprano de cáncer fue a los 30 años3,13,22,29,39,68. Todo lo anterior nos lleva a pensar que quizá la presentación de cáncer y los RA para presentar cáncer sean mayores en adultos jóvenes y más elevados en los rangos de edad entre los 35 y 50 años, por lo que es de suma importancia el cumplimiento y la continuidad de las medidas de los protocolos descritos para el screening de cáncer hereditario en estos pacientes, y sobre todo antes de llegar a estos rangos de edad.

En concordancia con nosotros se han realizado estudios que realizan una descripción clínica relacionada con la presentación de cáncer; el porcentaje de pacientes que padecen cáncer en nuestra serie es elevado y similar a lo descrito recientemente por Jelsig et al.20 en su estudio danés, que reportan que el 42% de los casos presentaron cáncer en varios sitios anatómicos; también en varias series de casos hablan de que los pacientes que presentaron cáncer fueron del 28% al 67% de todos los casos39,50,68. Es curioso que en el estudio realizado por Tan et al. ninguno presentó cáncer26, quizás puede ser explicado por el número reducido de casos.

El consejo genético en el caso del SPJ brinda muchos beneficios para el paciente con SPJ, su adecuado funcionamiento se debe asegurar si se realiza conjuntamente con un equipo multidisciplinar que implique otras especialidades médicas, laboratorio clínico, enfermería, trabajo social y psicología, pero además va de la mano con las recomendaciones e implementación de protocolos de seguimiento y vigilancia. Se han propuesto múltiples pautas de vigilancia para el cribado de cáncer, la vigilancia de pólipos y manejo integral del SPJ, además hay numerosos protocolos y recomendaciones descritas a nivel mundial; pero, debido a la variabilidad de resultados y las diferentes estimaciones de riesgos, todavía no se ha alcanzado un consenso. En el año 2008 se publicó la Guía de cáncer hereditario en la Comunidad Valenciana y en el año 2017 se realiza una nueva actualización79. El grupo de Tan et al. nos dice que solo 2/7 casos (28%) recibieron consejo genético26; en cambio en nuestra serie la mayoría de los pacientes han acudido a una UCGCH, destacando en este apartado que la primera comunidad autónoma en España en regular el servicio de una UCGCH en cáncer hereditario es la Comunidad Valenciana80.

El código CIE-9ES 759.6 abarca muchas enfermedades no relacionadas entre sí, lo convierte en poco específico para la búsqueda y registro de pacientes con SPJ. Puede que la clasificación CIE-10E aporte más especificidad, ya que con su uso se podrían localizar 3 ER concretas. Sin embargo, estas enfermedades no tienen ninguna relación, por lo que surge la necesidad de usar otro tipo de clasificación y usar un código individual para cada enfermedad. Es importante unificar y establecer clasificaciones y codificaciones estándar para una ER, y sobre todo debe existir conciencia en lo indispensable, que es hacer un adecuado uso e implementación de estas.

La media de edad diagnóstica de los casos de la provincia de Valencia está dentro de la población pediátrica, por lo que es importante conocer las características y presentación clínica del SPJ en esta población.

El porcentaje de casos que presenta la mutación y el que presentan los casos esporádicos están descritos dentro de un rango muy amplio, apoyando de esta forma la heterogeneidad genética de la enfermedad.

En algunos casos es probable encontrar en estos pacientes pólipos hiperplásicos y adenomatosos; en este último caso, encontrar un pólipo adenomatoso podría ser un signo de alarma.

En los casos de nuestra población los pólipos están localizados con mayor frecuencia en el ID, especialmente en el duodeno.

El SPJ se asocia con un alto riesgo de padecer cáncer a edades tempranas y a una tasa elevada de complicaciones, con mayor frecuencia las invaginaciones intestinales. Se deberían revisar y evaluar los protocolos de vigilancia con el fin de aumentar la expectativa de vida de estos pacientes y disminuir la presentación de complicaciones.

Las pruebas de cribado para el cáncer de páncreas deberían estar incluidas en todos los protocolos de vigilancia del SPJ.

La implementación y el funcionamiento de las UCGCH tienen beneficios y adecuada acogida en los últimos años en el manejo y control de los pacientes con SPJ en nuestra provincia. Sería conveniente que al menos cada país unificara sus protocolos en función de sus características poblacionales y epidemiológicas a las técnicas de laboratorio, pruebas de diagnóstico y tratamientos utilizados. Son necesarios más estudios clínicos y epidemiológicos para determinar características clínicas específicas, riesgos de las complicaciones asociadas y medidas diagnóstico-terapéuticas de los pacientes con SPJ en España, así como también estudios para valorar y medir el impacto sobre la morbimortalidad del consejo genético y los protocolos de vigilancia en la Comunidad Valenciana.

La presente investigación no ha recibido ninguna financiación específica de agencias de los sectores público, comercial o sin ánimo de lucro.

Los autores declaran que no existe conflicto de intereses.